Anadolu’yu baştanbaşa geçen İskender’in Mezapotamya’ya yaklaşması Pers Kralı Dareios tarafından engellenmek istenmiş, bu amaçla İskender’in ilerlediği yol üzerinden manevra ile arkasına geçip onu takip etmeye başlamıştır. Pinaros ırmağı yakınlarında iki ordu arasında Issos Savaşı meydana gelmiş ve Doğu Akdeniz tarihini temelden değiştiren bir savaş olmuştur.