DotNetNuke uygulaması, Microsoft tarafından 2001 yılında ASP.NET 1.0 referans uygulaması olarak tüm kaynak kodları sağlanan IBuySpy isimli bir portal uygulamasından geliştirilmiştir. Aralık 2002’de Shaun Walker, IBuySpy Portal uygulamasının bir uzantısı olarak IBuySpy Workshop uygulamasını duyurmuştur. DotNetNuke uygulamasının ilk sürümleri Walker’ın çalıştığı şirket Perpetual Motion Inc. tarafından piyasaya sürülmüştür. Dünya genelindeki geliştirici topluluğun desteğiyle birlikte açık kaynak projesi isim değiştirerek DotNetNuke olarak Şubat 2003 yılında yayınlanmıştır. Uygulamanın adı, Microsoft’un geliştirme çatısının da adı olan .NET terimi ile o yıllarda açık kaynak Web içerik yönetimi için kullanılan ortak ifade olan “nuke” kelimesinin bir araya getirilmesiyle elde edilmiştir. 2006 yılında ise Shaun Walker, Scott Willhite, Joe Brinkman, ve Nik Kalyani tarafından kurulan DotNetNuke şirketi; projenin arkasındaki kurumsal varlık olarak yerini almıştır.