I. Mehmed, hayatının son yıllarında siyasî anlamları bakımından saltanatının en iddialı seferlerini düzenledi. Venedik cumhuriyeti ve Napoli ve Milano krallıkları arasında yaşanan rekabet, İtalya istilası için uygun bir siyasî ortam yaratıyordu. Gedik Ahmed Paşa, 1479’da Ayamavra, Kefalonya ve Zenta adalarını alarak Adriyatik Denizi’ne girdi. Ertesi sene Mesih Paşa idaresinde yola çıkan Osmanlı donanması Rodos’u kuşattı (23 Mayıs 1480). Ne var ki, üç ay süren Osmanlı hücumları, Rodos kalesinin dayanıklı surlarını aşmayı başaramayınca ağır kayıplar veren Osmanlı ordusu geri çekilmek zorunda kaldı.