İlk huzursuzluk I. Süleyman'ın tahta oturmasının üzerinden iki ay geçmeden kendini gösterdi. Eski bir Memlük beyi olup Sultan Selim zamanında Şam Beylerbeyiliği’ne getirtilen Canberdi Gazali isyana kalkıştı. Henüz yeni fethedildiğinden Osmanlı idaresinin tam olarak hâkim olamadığı Suriye bölgesinde ortaya çıkan bu isyanın amacı eski Memlük Devleti’ni yeniden kurmaktı. İsyan, Ocak 1521’de bastırılmıştı.