Macar meselesinin belli bir aşamaya geldiği sırada Bozok bölgesinde görünürde Safevi propagandasının yol açtığı büyük bir isyan meydana geldi. Aslında Safevi propagandası ekonomik ve sosyal sebepler dolayısıyla huzursuz hale gelen zümreler üzerinde oldukça tesir ederek onları harekete geçirmişti. 1527’de Karaman’dan Maraş’a kadar uzanan bölgede Hacı Bektaş zaviyesi postnişini Kalender’in, gayrimemnun Türkmenlerle hareket ettiği bir isyan patlak verdi. Bu sırada ileri gelen Safevî ümerasından Ulama Han Osmanlılara, Bitlis hâkimi Şeref Han ise Safevilere sığınmıştı. Bunun üzerine iki devlet sınırında karşılıklı tecavüzler yaşanmaya başlayınca Osmanlılar, Bağdat’ı da hedef alacak sefer hazırlıklarına giriştiler.