Kutsal Roma İmparatoru makamına oturmak isteyen I. François önce 1515’te Milano’yu ele geçirerek İtalyan devletleri üzerinde baskı kurdu.

V. Charles’ın diğer bir düşmanı olan İngiltere Kralı VIII. Henry ile askeri ittifak arayışları içine girdi.

Fransa-İngiltere ittifak görüşmeleri 1520’de başarısızlıkla sonuçlanınca, İmparator’a karşı tek başına savaşa girişen I. François 1525’teki Pavia Savaşı’nda yenilerek V. Charles’a esir düştü.

Fransa Kralı Madrid’te tutsakken, annesi Osmanlı İmparatoru Kanuni Sultan Süleyman’dan yardım istedi.

Bu tarihten itibaren Yavuz Sultan Selim’in, V. Charles karşısında Fransa’ya verdiği destek giderek arttı ve 1535’te Fransa’ya ticari kapitülasyonlar verildi.