Savaşlar serisi, Sâsânilerin, Anadolu’da özellikle doğudaki Roma mevcudiyetine meydan okumalarıyla başladı. Sâsâni orduları 237-40 arasında ilk kez Mezopotamyayı istila etti ve Karrhae (Harran), Nusaybin (Nisibis) ve Hatra (Irak’ta al-Hadr) kentlerini ele geçirdi. Özellikle Hatra’nın Sâsâniler tarafından fethi, Mezopotamya bölgesinde Romalıları stratejik olarak hayli dezavantajlı bir konuma düşürdü. Sâsâni saldırılarını dengelemek isteyen Roma imparatoru III. Gordianus, 243 yılı baharında İran’a karşı bir sefere çıktı. Seferin başlarında Nusaybin’i Sâsânilerden geri alarak başarılı olsa da 244 yılı başında Sâsâni kralı Şapur, Roma’ya karşı çok kesin bir zafer kazandı ve Gordianus savaş alanında hayatını kaybetti. Armenia’da hanedan içi iktidar çatışmasına bulaşan Şapur, sorunu bu ülkeyi doğrudan Sâsâni kontrolüne alarak çözümledi. Şapur burada da durmadı ve askeri zaferlerine, kesin tarihi bilinmemekle beraber 60.000 kişilik bir Roma ordusunu yok ederek, bir yenisini ekledi. Bu savaşın hemen arkasından, “doğunun tacı” Antiokheia ve diğer Suriye kentlerini ele geçirerek, Kapadokya’ya kadar ilerledi. Roma’nın İran karşısında yaşadığı aşağılanmaların en ağırı yine Şapur döneminde ortaya çıktı. Şapur, 260 yılında Edessa (Urfa) yakınlarında İmparator Valerianus’un komuta ettiği bir Roma ordusunu bozguna uğrattı ve imparator ile beraber bazı önde gelen komutanları esir etti.