Ünite 7: Stereokimya

İzomer

Doğada aynı molekül (kapalı) formülüne sahip olan birçok bileşik vardır. Bunlar aynı molekül formülüne sahip olsa da farklı bileşiklerdir. Bu bileşiklere izomer adını verilir. İzomerler, yapı izomeri ve stereoizomer olmak üzere ikiye ayrılır. Stereoizomerler, diastereomerler ve enantiyomerler olmak üzere iki alt gruba ayrılırlar.

Enantiyomerler ve Kiral Moleküller

Doğadaki bütün nesnelerin ayna görüntüsü vardır. Bu nesnelerin bazıları kendi ayna görüntüleri ile çakışır iken bazıları da çakışmaz. Örneğin sağ elimizin aynadaki görüntüsü sol elimizdir. Sağ elimizi sol elimizin üstüne koyduğumuzda bunların çakışmadığını göreceğiz. Kendi ayna görüntüsü ile üst üste çakışmayan bir nesne veya bir moleküle kiral denir. Kiral kelimesi Yunanca “el” anlamına gelen “cheir” kelimesinden türetilmiştir. Kiral kelimesini enantiyomer olan molekülleri tanımlamak için kullanırız. Örneğin çekicin aynadaki görüntüsü ile kendisini üst üste koyduğumuzda üst üste çakıştığını göreceğiz. Kendi ayna görüntüsü ile üst üste çakışan bir nesne veya moleküle akiral denir. Akiral olan moleküller aslında aynı moleküllerdir.

Basit moleküller ile moleküllerin kiralliği gösterilebilir. Örneğin bromometan ve bromokloroflorometan bileşiklerinin ayrı ayrı aynadaki görüntülerine bakarak inceleyelim.

Yukarıda yazılan maddelere bakıldığında sanki her biri tek maddeyi belirtiyormuş gibi gösterildi ve bunların kiral veya akiraliğinden bahsedilmedi. Bu maddelerin kiral veya akiral olduğunu anlamak için kama-kesikli kama-çizgi formüllerini ve top çubuk modellerini inceleyerek anlayabiliriz.

Bromometan kama-kesikli kama-çizgi formüllü a ve top çubuk modeli c’deki gibi model I ayna düzleminin önüne tutulursa model II aynı şekilde model II tutulursa model I elde edilecektir. Model I ve ayna görüntüsü olan model II üst üste konulduğunda bunların çakışmadığı görülmektedir. Ancak model II kendi ekseni etrafında döndürülüp üst üste konulduğunda çakıştığı görülmektedir. Dolayısıyla bromometan kendi ayna görüntüsü ile çakıştığı için akiraldir.

Bromokloroflorometan kama-kesikli kama çizgi formüllü b ve top çubuk modeli d’deki gibi model III ayna düzleminin önüne tutulursa model IV aynı şekilde model III tutulursa model IV elde edilecektir. Model III ve ayna görüntüsü olan model IV üst üste konulduğunda bunların çakışmadığı görülmektedir. Model IV’ü herhangi bir yönde veya eksende istendiği kadar çevrilip üst üste konduklarında bunların çakışmadığı görülecektir. Sonuç olarak model III ve ayana görüntüsü model IV üst üste çakışmadığı için bu moleküller kiraldir. Model III ve ayna görüntüsü model IV üst üste çakışmadığı içinde bu iki model birbirinin enantiyomeridir.

Bir molekülün enantiyomerlerinin olduğunu anlamanın bir yolu (fakat tek yol bu değil), bir moleküldeki bir atoma dört farklı grup bağlı olduğu zaman enantiyomer çift oluştururlar.

Bir molekülde herhangi iki grubun kendi aralarında yer değiştirmesi ile yeni bir stereoizomer oluşturacak özellikte gruplar taşıyan bir atom stereomerkez (Stereojenik merkez veya asimetrik atom) olarak tanımlanır. 2-Klorobütandaki 2 nolu karbon atomu bir düzgün dörtyüzlünün stereomerkez örneğidir. Ancak bütün stereomerkezler düzgün dörtyüzlü değildir. cis- ve trans-1,2-Dibromoetenlerin karbon atomları üçgen düzlemsel stereomerkezlere örnek olarak verilebilir. cis- ve trans-1,2-Dibromoeten de aynı karbon atomuna bağlı grupların yeri değiştirildiğinde bir stereoizomer meydan gelir. Genelde aksi belirtilmediği sürece, organik bileşiklerde stereomerkez teriminden düzgün dörtyüzlü (tetrahedral) bir stereomerkez anlaşılır.

Bir molekülün kiral olduğunu anlamanın üç farklı yolu vardır. Bunlar:

• Bir molekül kendi ayna görüntüsü ile çakışmıyorsa kiraldir.

• Düzgün dört yüzlü tek bir stereomerkeze sahip ise molekül kiraldir. Bu iki maddeden önceki konularda bahsedildi. Diğer bir yol ise

• Eğer bir molekül simetri düzlemine sahip değil ise o molekül kiraldir.

Optikçe Aktiflik

Kendi ayna görüntüsü ile çakışmayan maddeler enantiyomer olarak tanımlandı. Acaba enantiyomerler birbirinden nasıl ayırt edilebilir? Enantiyomerler fiziksel özelliklerinden (Erime noktası, kaynama noktası, yoğunluk, kırılma indisi çözünürlük, tepkimeye girme hızı gibi) yararlanılarak birbirinden ayırt edilebilir mi? Elbetteki cevap hayır olacaktır. Yani enantiyomerlerin fiziksel özellikleri aynı olacağı için fiziksel özelliklerine bakarak iki enantiyomer birbirinden ayırt edilemez. 2-Klorobütanın enantiyomerlerinin fiziksel özelliklerine bakıldığında her iki enantiyomerin de fiziksel özelliklerinin aynı olduğu görülmektedir.

“Enantiyomerler nasıl farklandırılır?” sorusu akla gelebilir. Bu sorunun cevabı, enantiyomerler sadece farklı kiral moleküller ile etkileştiğinde farklı davranış gösterirler. Enantiyomerler, diğer kiral bir moleküldeki enantiyomerlere karşı farklı tepkime hızı gösterirler. Enantiyomerlerin farklılığını gözlemenin yolu, bu enantiyomerlerin herbirinin içinden düzlem polarize ışık geçtiğinde her bir enantiyomer farklı yönde fakat eşit miktarda düzlem polarize ışığı çevirirler. Enantiyomerlerin düzlem polarize ışığa karşı olan bu davranışlarından dolayı, enantiyomerlere optikçe aktif bileşik denir. Optikçe aktif bileşiklerin düzlem polarize ışığı ne kadar çevirdiği polarimetre cihazı ile ölçülür.

Kiral Moleküllerin Biyolojik Önemi

Doğada birçok kiral nesne, yapı, bitki ve hayvan bulunmaktadır. Bütün bunların dışında insan vücudu da simetri düzlemine sahip olmadığı için kiraldir. Sarmal deniz kabuklarının çoğu sağa dönen vidalar gibi spiralli oldukları için kiraldir. Lonicera sempervirens ailesinden olan hanım eli sola dönen bir sarmal yapıya sahip olduğu için kiraldir. Ayrıca insan, hayvan ve bitkileri meydana getiren moleküllerin çoğu da kiraldir. Canlıların yapısındaki proteinleri oluşturan 20 amino asitten glisin hariç diğerleri kiraldir. DNA’nın kendisi de sağa doğru dönen sarmal yapıya sahip olduğundan kiraldir.

Kirallik ile biyolojik yapı arasındaki ilişki her bir ayakkabının kendine ait olan ayağa özgü olmasına benzetilebilir. Sağ ayakkabınızı sol ayağınıza veya sol ayakkabınızı sağ ayağınıza giymeye çalıştığınızda bunun olmadığını göreceksiniz. Canlıların yapısında gerçekleşen birçok biyokimyasal reaksiyonlarda veya vücudumuza dışarıdan harici olarak alınan bir maddenin (ilaç, gıda vs.) vücut içerisindeki etkileşimi bu tür bir etkileşime benzerdir. Enantiyomer çiftlerinden sadece birinin, kendi yapısına uygun reseptör merkeze bağlanma durumu söz konusudur. Burada sadece II nolu enantiyomer kendi yapısına uygun olan reseptör merkeze üç boyutlu olarak bağlanabilir.

Kiral moleküllerin insan vücudundaki reseptör merkezlere farklı bağlanma mekanizmasına sahip olduğu belirtildi. Örneğin Limonen turunçgillerden elde edilen bir maddedir. Limonenin iki enantiyomeri bulunmakta ve bu enantiyomerlerden biri limon kokusu verirken diğeri ise portakal kokusunu vermektedir. Doğada buna benzer birçok madde bulunmaktadır.

Günümüzde kullanılan birçok stereomerkeze sahip ilaçlar bulunmaktadır. Bu tür ilaçlarda enantiyomerlerden biri hastalığın iyileştirilmesinde pozitif etki gösterirken, diğeri negatif etki gösterebilir. Geçmişte iki enantiyomeri içeren ilaçların kullanılması, çok ciddi ve hatta trajik sonuçlar doğurmuştur. Bu duruma verilecek en iyi örnek talidomittir. 1963’ten önceki yıllarda, talidomit hamile kadınların sabahları daha fazla rahatsız olduğu bulantılarını yatıştırmak için kullanılırdı. 1963 yılında bu ilacı kullanan kadınların dünyaya getirdiği bebeklerde kol, bacak, kulak, ayak, el mide vs. gibi uzuvlarının gelişmediği görüldü.

Daha sonraki yıllarda talidomitin (R)-enantiyomeri hamile kadınların sabah bulantılarını tedavi edici etkiye sahip iken ilaçta eşit miktarda var olan (S)-enantiyomerinin çocuklarda trajik doğum kusurlarının ortaya çıkmasına neden olduğu bulunmuştur.

Günümüzde ilaç endüstrisi başta olmak üzere birçok endüstri tek bir enantiyomeri içeren kiral bileşiklerin elde edilmesi için yoğun bir şekilde çalışmaktadır. İlaç endüstrisinin en çok ilgilendiği ve üzerinde çalıştığı konulardan biri rasemik karışımlardan ziyade, tek pozitif etkiye sahip ilaçların üretimi ve satışıdır. Önceki konu başlığı altında verilen talidomit örneğinde olduğu gibi enantiyomerlerden biri pozitif etkiye sahip iken diğeri negatif etkiye, bazen de hiçbir etkiye sahip olmayabiliyor. Bu tür ilaçlara diğer bir örnek penisilinamindir. (S)-penisilinamin primer kronik eklem iltihapları için pozitif tedavi edici etkiye sahip iken (R)-penisilamin herhangi bir pozitif tedavi edici etkiye sahip değildir, daha da ötesi son derece zehirlidir. Dolayısıyla sadece (S)-penisilaminden oluşmuş bir ilaç, rasemik karışıma göre çok daha hızlı tedavi edici etki gösterir.

İbuprofenin (S)-enantiyomeri iltihap giderici bir etkiye sahip iken (R) enantiyomeri iltihap giderici etkiye sahip değildir. Albuteralin (R)-enantiyomeri akciğerdeki bronşları genişletici etkiye sahip iken (S)-enantiyomeri bronşları daraltıcı etkiye sahiptir.

Birden Fazla Stereomerkezli Moleküller

Şimdiye kadar incelenen kiral bileşiklerin tamamı bir stereomerkez içeriyordu. Ancak organik ve biyolojik açıdan önemli moleküllerin çoğu birden fazla stereomerkez içerirler. Örneğin vücudumuzdaki aminoasitlerden biri olan izolösin iki stereomerkeze, bir monosakkarit olan glikoz dört stereomerkeze sahiptir. Konuyu daha iyi anlamak için iki stereomerkeze sahip olan 2,3-dikloropentanı inceleyelim.

Birden çok stereomerkeze sahip bileşiklerin stereoizomer sayısı 2n formülü kullanarak bulunur. Burada n düzgün dörtyüzlü stereomerkez sayısıdır. 2,3-Dikloropentan için stereoizomer sayısını bulalım. 2,3-Dikloropentanda iki stereomerkez olduğundan n = 2 dir. Bunu stereoizomeri veren formülde yerine koyarsak 22 = 4 stereoizomeri vardır.

Bundan sonra yapılacak iş bu dört stereoizomerin üç boyutlu formüllerini yazmaktır. Önce bir stereoizomerin üç boyutlu formülünü daha sonra onun ayna görüntüsünü yazalım.

I Yapısının aynadaki görüntüsü II yapısıdır. I ve II yapılarındaki atomların uzaydaki düzenlenişi farklı olduğundan bunlar stereoizomerleri temsil ederler. I ve II yapısı üst üste konulduğunda çakışmadığı için, bu iki yapı birbirinin enantiyomeridir.

Bu dört stereoizomerden 2’sini yazdık, sırada diğer iki stereoizomerin yazılması var. Bunlar III ve onun ayna görüntüsü olan IV yapılarıdır. III ve IV yapıları, üst üste konulduğunda çakışmadığı için bunlar birbirinin enantiyomeridir.

I-IV Yapıları arasındaki ilişkiye bakıldığında I ve II yapıları birbirinin enantiyomeri olduğunu, aynı şekilde III ve IV yapıları da birbirinin enantiyomeridir. I ve III yapıları aynı şekilde I ve IV yapıları birbirinin ayna görüntüsü olmadığı için birbirinin diastereomeridir. Diastereomerler kaynama noktası, erime noktası, çözünürlük ve yoğunluk gibi farklı fiziksel özelliklere sahiptirler. Aynı şekilde II ve III yapıları, II ve IV yapıları da birbirinin diastereomeridir. I-IV yapılarının hepsi optikçe aktif bileşiklerdir. Bunların her biri ayrı ayrı ayrı polarimetreye konulacak olursa optikçe aktivite göstereceklerdir.

Enantiyomerlerin Yarılması (Ayrılması)

Enantiyomerlerin erime noktası, kaynama noktası, çözünürlük vs. gibi bütün fiziksel özellikleri aynı olduğundan bunları organik bileşiklerin ayrılmasında kullanılan damıtma, ekstraksiyon ve kristallendirme gibi basit ayırma yöntemleri kullanarak ayıramayız. “Rasemik bir karışımı veya enantiyomerlerden birinin fazla olduğu bir karışımı nasıl ayırırız?” sorusu akla gelebilir. Bu tür karışımları ayırmak için üç yöntem bulunmaktadır.

• Pasteur yöntemi

• Enantiyomerleri diastereomere çevirmek

• Kiral kramatografik yöntem

İlk kez 1848 yılında Louis Pasteur tartarik asitin tuzlarından oluşan rasemik karışımı basit yöntemlerle ile ayırmayı başardı. Bu yüzden Pasteur çoğu kez stereokimyanın kurucusu olarak bilinir. Şarap üretiminin yan ürünlerinden biri (+)-tartarik asittir. Pasteur bir kimyasal fabrikadan temin ettiği tartarik asittin rasemik karışımını incelemeye başlamıştır. Araştırmaları sırasında tartarik asittin rasemik karışımını, tartarik asittin sodyum amonyum tuzuna dönüştürür. Daha sonra tuzları incelerken iki farklı kristal yapısının olduğunu fark etti. Bir cımbız ve büyüteç yardımı ile bu kristalleri birbirinden ayırdı. İlk ayırdığı kristali su içinde çözdükten sonra polarimetre yardımı ile çevirme açısını ölçmüştür. İlk kristalin çözeltisi düzlem polarize ışığı sağa (+) çevirdiğini ve bu kristalin daha önce kendisinin bildiği (+)-tartarik asittin sodyum amonyum tuzu ile aynı olduğunu gördü. Farklı yapılı ikinci kristalin de su içerisindeki çözeltisinin çevirme açısını ölçtüğünde, bu kristalin, ilk kristalin çözeltisi ile eşit miktarda fakat, tam zıt yönde yani sola çevirdiğini fark etti. İkinci tip kristal (-)-tartarik asittin sodyum amonyum tuzuydu.

Doğada çok az organik bileşik (+) ve (-)-tartarik asitin sodyum ve amonyum tuzunda olduğu gibi kristaller verirler. Dolayısıyla Pasteur’un bu yöntemi enantiyomerlerin birbirinden ayrılabilmesi için yine uygulanabilirliğe sahip değildir.

Enantiyomerleri Diasteromerlere Çevrilmesinde, rasemik karışım hâlinde bulunan enantiyomerler diastereomerlerine çevrilir. Bunun için de rasemik karışım hâlinde bulunan enantiyomerler, başka saf bir enantiyomer ile tepkimeye sokulur. Tepkime sonucu oluşan ürünler artık diastereomerlerdir. Diastereomerler erime noktası, kaynama noktası, çözünürlük vs. gibi fiziksel özelikleri farklı olduğundan kristallendirme, ekstraksiyon, vs. gibi basit ayırma yöntemleri ile birbirinden ayrılabilirler.

Rasemik bir karışım olan 3-bütin-2-amin bileşiğini saf (+)-tartarik asitti kullanarak ayıralım. Rasemik karışım olan 3-bütin-2-amin ile saf (+)-tartarik asit tepkimeye sokuluyor. Bu tepkime bir asit baz tepkimesi olduğu için tepkime sonucunda tuzlar oluşuyor. Bu tuzlar birbirinin diastereomeridir. Bu tuzlardan düzlem polarize ışığı sağa çeviren suda kristallenirken, diğeri suda çözünüyor. Bu özellikleri sayesinde basit filitrasyon işlemi uygulanarak bu diastereomerler birbirinden ayrılır. Ayrılan her bir diastereomerin üzerine K2CO3 (baz) ilave edilerek 3-bütin-2-aminin her bir eantiyomeri (R ve S) ayrı ayrı elde edilmiş olunur.

Kiral Kramatografik Yöntem, katı bir destek (Silika jel, SiO2 ya da alüminyum oksit Al2O3) üzerine sabitlenmiş optikçe aktif bir yardımcı ((+)-tartarik asit yada başka uygun optikçe aktif bileşik) kullanılır. Katı destek maddesi kolona doldurulur. Daha sonra rasemik karışım çözelti haline getirilerek kolona yavaşça boşaltılır. Uygun olan bir çözücü kolona aktarılarak rasemik karışımın yürümesi sağlanır. Rasemik karışımdaki enantiyomerlerin her birinin kolon dolgu maddesi ile olan etkileşim mekanizması ve süreleri farklıdır. Bu neden ile enantiyomerlerin kolonda yürüme süresi farklı olacak ve böylece etkin bir ayırma meydana gelecektir. Bu yöntem diğer iki yönteme göre daha uygun olan bir yöntemdir.