Ünite 5: İlaçta Eşdeğerlik Kavramı ve Kalite Yönetimi

Giriş

Günümüzde ilacı bilimsel, ticari, hukuki ve tıbbi anlamda farklı biçimlerde tanımlayan bir takım terimler ve kalite standartları, ilgili ulusal ve uluslararası otoriteler tarafından uygulamaya konulmuştur.

İlaçta Eşdeğerlik Kavramı

Eşdeğerlik, ilaçları farklı açılardan karşılaştırmaya elverecek şekilde başlıca 3 sınıfta değerlendirilir. Bunlar;

• Farmasötik eşdeğerlik,
• Terapötik eşdeğerlik
• Biyoeşdeğerliktir.

Bunların haricinde farmakolojik eşdeğerlik, kimyasal eşdeğerlik ve klinik eşdeğerlik gibi kavramlar da mevcuttur; fakat bunlar otoritelerin belirlediği temel karşılaştırma kriterleri göz önüne alındığında gereksinimleri karşılayamazlar ve kabul görmezler.

Farmakolojik eşdeğerlik iki ayrı farmasötik şeklin kimyasal içeriklerinin farklı fakat vücutta aynı etkin moleküllere dönüşen ve aynı farmakolojik etkiyi gösteren maddelerden oluşmasıdır.

Kimyasal eşdeğerlik iki farklı müstahzarın aynı etken maddeyi içermesi durumudur. Klinik cevabı benzer olan kimyasal eşdeğerlere ise klinik eşdeğer adı verilir.

Farmasötik eşdeğerlik aynı etken maddenin, aynı miktarda, aynı veya benzer farmasötik şekilde, farklı firmalarca, değişik yardımcı madde ve üretim teknolojileriyle hazırlanmış farklı isimlerdeki müstahzarlarını ifade etmek için kullanılır.

Terapötik ya da biyolojik eşdeğerlik ise farmasötik eşdeğer olan müstahzarların, tedavi ya da başka bir tıbbi amaçla kullanıldığında aynı etkiyi göstermeleri ve aynı oranda güvenli olmalarını belirtir. Dolayısıyla terapötik eşdeğer olan müstahzarlar birbirinin yerine kullanılabilir. Resmi otoriteler için eşdeğer ilaç kabul edilme kriteri, terapötik eşdeğerliktir.

Biyoeşdeğerlik ise farmasötik eş değer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verildiğinde, biyoyararlanımının ve terapötik etki ve güvenlik derecesinin aynı denilebilecek düzeyde benzer olmasıdır. Bu tanımda geçen biyoyararlanım teriminin açıklaması ise ilacın, vücuda uygulandığı bölgeden belirli bir hız ve oranda emilerek, kan dolasımı vasıtasıyla ulaştığı etki yerinde yeterince bulunmasıdır.

Biyoyararlanım için iki önemli in vitro deney yöntemi vardır.

• Dissolüsyon testi, mide veya bağırsak suyunun taklit edildiği ortamlarda, 37°C sıcaklıkta çözünme hızını ölçmek için kullanılır.
• Yapılan ikinci deney ise X ışını difraksiyon testidir. Bu test, ilacın kristal yapısını çözümleyerek dissolüsyon derecesine yönelik fikir edinmek amacıyla gerçekleştirilir.

Bir müstahzar için tüm bu biyoyararlanım çalışmaları, bir referans ilaç ya da ürün baz alınarak yapılır. Orijinal ilaç olarak da nitelendirilen ve tescil edilen bu müstahzar, tüm dünyada yasalarla ve patent haklarıyla belirli bir süre boyunca koruma altındadır. Böylelikle, patent süresi boyunca başka bir firma o ilacı üretme iznine sahip değildir.

Orijinal ilaç molekülünü içeren başka müstahzarlar da başka firmalar tarafından piyasaya sürülebilir. Bu ilaçlar jenerik ilaç olarak adlandırılır. Jenerik ilaç, orijinal ilaçla farmasötik sekil, formülasyon ve etken madde açısından aynı özellikte olmalıdır. Aynı zamanda jenerik ilaç, orijinal ilacın biyoeşdeğeri olmalıdır.

Ülkemizde biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarına yönelik yapılan ve halen kullanımda olan düzenleme, 1994 yılında “Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik” ismiyle yayımlanan yönetmeliktir. 1999 yılı itibariyle ise biyoeşdeğerlik çalışmaları zorunlu kılınmış ve 2000 yılında bu durumu sağlayamayan başvurular ruhsat alamamıştır.

In vivo deneyler, genellikle ilacın önerilen dozunda, ilacın hedef kitlesi olan toplumu yaş, cinsiyet, ağırlık, beslenme, yasam tarzı gibi özellikler yönünden temsil edebilecek homojenlikte, çoğu zaman 20-30 kişiden oluşan sağlıklı gönüllülerden oluşan gruplar kullanılarak, iki ilacın da aynı kişilere farklı iki zamanda verilmesinin ardından etki süresini kapsayan süre içerisinde belirli aralıklarla kan alınmasına ve alınan örneklerin değerlendirilmesine dayanır.

Biyoeşdeğerlik çalışması, bir veteriner ilaç için yapılacaksa, bu durumda yine aynı örneklem özelliklerini taşıyan, sağlıklı ve 12’den az olmayan sayıda hayvan kullanılmalıdır. Değerlendirme aşamasında, kan örneklerindeki ilaç konsantrasyonunun, kimyasal yöntemlere dayalı analiz cihazları ile ölçümü gerçekleştirilir. Sonuçlara göre değerleri gösteren bir grafik oluşturulur ve bu grafik, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi olarak adlandırılır.

Kalite Yönetimi

Ürüne ait biyolojik, kimyasal ve fiziksel nitelikte olabilen değerler ve özellikler, üretimin öncesi ve sonrasını da kapsayan tüm süreç boyunca dikkatle incelenir ve sahip olması gereken özellikleri ve sınırları belirleyen standartlar çerçevesinde kontrol edilir. Kalitenin sağlanması ve sürdürülmesi adına otoritelerin koyduğu bu standartlar, kontrol ve düzenlemeler vasıtasıyla takip edilmektedir.

Kontrol aşamaları, ilacın tek bir bileşeniyle ilgili olmayıp etken madde, yardımcı maddeler, ambalaj gibi farklı birçok konuyu içerir. Bunlar hakkındaki tüm nitelikler ve test yöntemleri farmakopelerde kayıtlıdır.

ICH tarafından 2005 yılında yayınlanan Q8: Farmasötik Gelişim ve Q9: Kalite Risk Yönetimi yönergeleri ve 2008 yılında yayınlanan Q10: Farmasötik Kalite Sistemi yönergesi, ilaç endüstrisi açısından yeni bir kalite anlayışı getirmiştir.

Q8 kılavuzuna göre kalite, etkin madde veya ürünün kullanım amacına uygun olmasıdır. Q8’in içerdiği bir diğer önemli kavram ise Tasarımla Kalite (Quality by Design QbD)’dir. Bu kavram, belirli amaçlara sahip, bilimsel veriler ve kalite yönetimi baz alınarak, iyi üretim ve ürün geliştirilmesinin kavranmasını sağlayan bir yaklaşım olarak tanımlanabilir.

Q9’un açıkladığı kalite risk yönetimi üç aşamada ele alınmaktadır. Bunlar; risk değerlendirmesi, risk kontrolü ve riskin incelenmesidir.

Q10, Uluslararası Standartlar Teşkilatı (International Standards Organization ISO)’nun kalite konseptine göre şekillenen, efektif ve geniş kapsamlı bir farmasötik kalite sistemi modelini tanımlamaktadır.

Standartların izlenmesi, farklı mekanizmaların birbirini tamamlayıcı bir şekilde uygulandığı sistematik bir yapı sayesinde uygulamaya geçirilir. Bunların en basında bir ilaç üretim faaliyetinde, sürecin tümünü bir bütün olarak kapsayan ve kalitenin devamlılığını amaç edinen politikaların hepsi olarak tanımlanan kalite yönetimi gelir.

Kalite güvencesi kavramı, bir ürünün üretiminde, kendi basına ya da bir bütün olarak kaliteyi ilgilendiren tüm faktörleri içine alır. Kalite güvencesi kapsamında yapılan düzenlemeler sonucunda ürünün, kullanım için istenilen kalitede olması sağlanır.

Kalite güvencesi göz önüne alınarak dikkat edilmesi gereken diğer önemli hususlar, “Farmasötik Ürünlerin İyi İmalat Uygulamalarına İlişkin Kılavuz” çerçevesinde özetle su biçimde sıralanabilir: Üretim ve kontrol aşamaları açık bir şekilde belirtilmeli ve İyi Üretim Uygulamaları’na (Good Manufacturing Practices GMP) uygun tasarlanmalıdır.

Doğru hammaddeler ve ambalajlamada kullanılacak maddelerin üretimi, tedariği ve kullanımlarına dair düzenlemeler yapılmalıdır.

Yarı mamul niteliğindeki tüm ürünlerde gerekli bütün kontroller ve yöntem geçerliliği işlemleri gerçekleştirilmelidir.

Hazır ürün, daha önce belirlenmiş prosedürlere uygun olarak işlem ve kontrollere tabi tutulmalıdır.

Bitmiş ürün niteliği kazanmış farmasötik ürünler, ilgili serinin, ruhsat bilgilerini ve üretim kontrol özelliklerini tanımlayan yasa ve kurallara uygun olarak üretildiğini onaylayan mesul müdürün izni olmadıkça satılamaz ve temin edilemez.

Üretim sonrasında uygun şartlarda saklama, dağıtım ve sonrasında da kalitenin korunmasını garanti altına alan düzenlemeler yapılmalıdır. Etkinlik ve uygulanabilirlik bakımından değerlendirme yapabilmek için bir özdenetim programı bulunmalıdır. Üretim tesisinde ilacın kalite güvencesini sağlamak ve hataları önlemek için yapılan kontrol ve ölçümler, İyi Üretim Uygulamaları (Good Manufacturing Practices – GMP) olarak adlandırılır.

Kalite kontrol, GMP’nin bir parçası olarak ilgili testlerin gerçekleştirilmesini, materyal kullanımı, ürünlerin satış ve dağıtım öncesinde kalitelerinin istenilen düzeyde olduğuna karar verilmesini sağlayan bir takım prosedürleri içerir.

Üretim tesislerinin hepsinde, kalite kontrol testlerini eksiksiz olarak gerçekleştirebilecek olanakları bünyesinde barındıran kalite kontrol laboratuvarları bulunmalıdır. İlaç dahil bütün tıbbi ürünlerin mevcut spesifikasyona uygunluğunun test edilmesi ve ürün kalitesinin geliştirilmesine yönelik düzenli incelemelerin yanında önceki incelemeler de dikkate alınarak, yıllık incelemeler aşağıdaki unsurlar çerçevesinde yapılır ve sonuçları kaydedilir:

• Ambalajlar materyallerini de kapsayacak şekilde başlangıç maddelerinin, özellikle de yeni bir kaynaktan temin edilenlerin incelenmesi,
• Kritik üretim süreci kontrolleri ve bitmiş ürün kontrollerinin incelenmesi,
• Şartnamelere uymayan serilerin incelenmesi ve araştırılması,
• Önemli sapma ve uygunsuzlukları tespit, bunlara yönelik araştırmalar ile düzeltici ve önleyici faaliyetlerin etkinliğinin incelenmesi,
• Üretim işlemlerinde ve analiz metotlarında yapılan değişikliklerin incelenmesi, İzin verilmiş, reddedilmiş veya başvuruda bulunulmuş bütün ruhsat varyasyonlarının incelenmesi,
• Stabilite takip programlarından elde edilen verilerin ve sonuçlarının incelenmesi,
• Kaliteye bağlı bir sorun nedeniyle iade, geri çekmeler ve ilgili zamanda yapılan araştırmaların incelenmesi,
• Yeni ruhsatlar ile ruhsata yapılan varyasyonlar sonrasındaki taahhütlerin incelenmesi,
• Ekipman, havalandırma, su, sıkıştırılmış gaz gibi yardımcı tesislerin kalite durumlarının incelenmesi.

Farmasötik Su Kontrolleri: İlaç üretiminde kullanılacak sular, farmakopelerde genellikle arıtılmış su olarak adlandırılırlar ve taşıdıkları özellikleri ya da arıtma yöntemlerine göre sınıflandırılırlar. Avrupa arıtılmış suya yönelik yapılan testler ise şöyledir:

• Organoleptik kontrol: Arıtılmış su berraklık, koku, renk ve tat yönünden kontrol edilir.
• Asitlik ve alkalilik:

i. İndikatörle Belirleme: Borosilikat bir cam kap içerisinde kaynatılıp soğutulmuş arıtılmış suyun 10 mL’sine eklenen 0.05 mL metil kırmızısı ile kırmızı renk ve 10 mL’sine eklenen 0.1 mL bromitimol mavisi ile mavi renk oluşmaması beklenir.

ii. pH Ölçümü: 100 mL arıtılmış su üzerine 0.3 mL doygun KCl çözeltisi dökülerek potansiyometrik olarak ölçüm yapılır.

• Klorür: 1 mL seyreltik nitrik asit ve 0.2 mL gümüş nitrat çözeltisi, 100 mL arıtılmış suya eklenir ve suyun renksiz kalması beklenir.
• Kalsiyum: 100 mL arıtılmış suya 2 mL amonyum oksalat eklenerek bulanıklık oluşmaması beklenir.
• Nitrat: 5 mL su, test tüpüne konularak buz banyosuna yerleştirilir ve üzerine 0.4 mL 100 g/L derişimdeki KCl çözeltisi ile 0.1 mL difenilamin çözeltisi eklenir ve çalkalanırken, damla damla 5 mL azotsuz sülfürik asit eklenir. Su, 50°C su banyosuna yerleştirilir ve 15 dakika sonra kontrol edildiğinde, aynı koşullar ve sürede muamele edilmiş 4.5 mL nitratsız su ve 0.5 mL standart nitrat çözeltisi (2 ppm NO3) içeren karışıma göre oluşan mavi renk farklı olmalıdır.
• Sülfat: 1 mL BaCl2 ilavesi ile 100 mL arıtılmış su, renksiz ve berrak kalmalıdır.
• Karbondioksit: 25 mL suya 25 mL kalsiyum oksit ilavesinden sonra suyun berrak kalması beklenir. • Okside olabilen madde: 10 mL seyreltik sülfürik asit ve 0.1 mL 0.02 M potasyum permanganat ilavesiyle kaynatılan 100 mL sudaki açık pembe rengin kaybolması gerekir.
• Uçmayan artık: 100 mL su, su banyosu üzerinde buharlaştırılır ve 100i105°C’lik etüvde kurutulur. Uçmayan artığın ağırlığı, 1 mg’dan yani %0.001’den fazla olmamalıdır.
• Ambalaj Malzemesi ve İlaç Kaplarında Yapılan Bazı Kontroller: İlacı dış ortam sartlarından korumak, depolamak ve taşımak amacıyla kullanılan malzemeler ambalaj olarak adlandırılır. Bir farmasötik formu içinde barındıran ve bir kısmının direkt temas halinde olduğu koruyucu materyal ise ilaç kabı olarak adlandırılır. Şişe, blister, tüp, torba, tıpa gibi farklı yapılardan oluşan ilaç kapları ise içerdiği ilacı, rahat bir şekilde vermeli, ilacın özelliğine bağlı olarak farklı derecelerde koruyuculuk özelliği olmalı ve ilaç kaybının minimum düzeyde olmasını sağlamalıdır.
• Kauçuk tıpa kontrolleri: Kauçuk tıpalar elastik yapıdadır ve yarı saydam veya opak olabilirler.
• Cam kap kontrolleri: Cam kaplar, farmasötik ürünlerle direkt temas edecek şekilde hazırlanmış ilaç kaplarıdır. Kullanılan cam renksiz ise görünür dalga boyundaki ışığa karsı geçirgendir. Parenteral çözeltiler için kullanılan malzeme, renksiz cam olmalıdır.
• Plastik kapların kontrolleri: Ürünü içeren ya da taşıyan ve iç yüzeyi ürünle temasta bulunan farmasötik amaçlı plastik malzemelerdir. Plastik kaplar, daha çok katkı maddeleri de içeren bir ya da çok sayıda polimerden oluşmuştur. Katkı maddeleri ya da polimerler, stabilite veya toksisite yönünden güvenli olmak zorundadır.
• Pansuman Malzemesi ve Cerrahi Malzemelerinde Yapılan Bazı Kontroller: Pansuman malzemesi ve cerrahi malzemeler tedavi edici niteliğe sahip olmasa da tedaviyi ve ilaç uygulamalarını destekleyici niteliklerinden dolayı büyük öneme sahiptir.
• idrofil pamuk kontrolleri: %100 pamuk lifinden elde edilen ve pansuman amacıyla ya da ameliyatlarda kullanılmak üzere üretilen tıbbi pamuk çeşididir.
• Flaster kontrolleri: Flasterler kauçuk ya da akrilat bazlı olup pamuk, viskon veya her ikisini de içeren ipliklerden dokunmuş, bez ya da plastik film yapıda, taşıyıcı kısmın iç yüzüne düzgün bir şekilde yayılmış yapıştırıcı içerir. Flasterler, pansuman malzemesini sabitlemek, yaraların üzerini kapatmak gibi amaçlarla kullanılırlar.
• Hidrofil gaz bezi kontrolleri: Hidrofil gaz bezi, hidrofil pamuk ve plasterler gibi pansuman malzemesini sabitlemek ve yaranın üzerini kapatmak ya da sıvı ve yarı katı bazı dozaj formlarının doku ya da yaraya doğrudan uygulanamadığı durumlarda, üstüne ilaç uygulanarak dokuya ilacın geçmesini sağlamak amacıyla kullanılır. Özel cihazlarla yapılan kopma dayanımı testi yanında aşağıdaki kontroller uygulanır.
• Emilebilir steril katgüt kontrolleri: Memelilerin ince bağırsaklarından elde edilen ve kolajen yapıya sahip, cerrahi amaçla kullanılan ve doku tarafından emilebilen özellikteki ipliktir. Katgütler krome adı verilen yavaş emilen ve normal sürede emilen bast olmak üzere iki çeşittir. Bunun haricinde katgütler, cerrahi iğneye takılı ya da sadece iplik seklinde olanlar olmak üzere ticari olarak iki türde bulunur. İğneden ayrılma kuvveti ve sterilite testleri yanında aşağıdaki kontroller uygulanır.

Farmasötik ürünle ilgili risklerin ürüne dair her aşamada değerlendirilmesi, kontrol edilmesi ve gözden geçirilmesini kapsayan, sistemli bir süreci tanımlayan bir kavramdır. Kalite risk yönetimi, öncelikli olarak hastanın korunmasını amaçlar. ICH’nin Q9 kılavuzunda, kalite risk yönetimi ve kalite riskleri resmi olarak ilk kez açıklığa kavuşturulmuştur. Kalite risk yönetiminin temel aldığı iki ilke vardır. Bunlar kalite ile ilgili konularda riskin bilimsel veriler ışığında ve hastayı koruyacak şekilde değerlendirilmesi ile kalite risk yönetimi sürecinde ifade edilen belgelendirme, formalite ve eylemlerin hastanın karşılaşabileceği risk seviyesiyle aynı düzeyde olmasıdır.

Risk tanımlama, risk analizi, risk değerlendirme, risk azaltma, risk kabulü, risk gözden geçirme, risk iletişimi ve risk kontrolü, kalite risk yönetiminin basamaklarını oluşturur. Kalite risk yönetimi çalışmalarıyla proses aşamalarının gerektiği şekilde gerçekleştirilebilmesi için riskin olasılık, önem ve kimi zaman da saptanmasına yönelik belgeli, şeffaf ve tekrar edilebilir metodların uygulanabilmesi olanağı doğar. İlaç sektörü açısından son derece faydalı olacağına inanılan QbD faaliyetlerinin başarıya ulaşması açısından da kalite risk yönetiminin taşıdığı önem büyüktür.