Ünite 2: İlaç Hammadde Kaynakları ve Üretim Standartları

Giriş

İlaç hammaddeleri, ilacın tedavi değerini oluşturan ilaç etkin maddeleriyle, ilacın üretim tekniğinde faydalanılan ilaç yardımcı maddelerini kapsar. İlacın tedavi değerini oluşturan ilaç etkin maddeleri, doğal kaynaklardan veya sentez yoluyla elde edilirler.

Hastalıkların tedavisinde öncelikle bitkiler kullanılmıştır. Bitkilerden elde edilen doğal ilaç hammaddelerine bitkisel droglar adı verilmektedir. Bitkisel kaynaklı etkin maddeler, genellikle bitkilerin belirli bir kısmından (çiçek, yaprak, kök, rizom gibi) ekstraksiyon yoluyla izole edilirler. Bu etkin madde gruplarına alkaloidler, glikozitler, sabit yağlar, uçucu yağlar, tanenler örnek olarak verilebilir.

Hayvanlardan elde edilen doğal ilaç hammaddelerine hayvansal droglar adı verilmektedir. Hayvansal kaynaklı etkin maddeler ya saf hâlde elde edilirler ya da etkin maddeyi konsantre olarak içeren ekstraktif şekiller hâlinde kullanılırlar. Başlıca hayvansal kaynaklı ilaçlar, bazı hormonlar ve enzimlerdir.

Bazı antibiyotikler, mantar veya bakteri gibi bir mikroorganizmanın sekonder metaboliti olarak fermantasyon ortamından kazanılmaktadır. Bununla birlikte günümüzde klinikte kullanılan antibiyotiklerin çoğu, biyosentetik veya sentetik yolla üretilip tedaviye sunulmaktadırlar.

Son zamanlarda ilaç yapımı için geliştirilen ilginç bir teknoloji, rekombinant DNA teknolojisidir. Bu yaklaşımın esası; insan veya deney hayvanında protein veya peptit yapılı bir etkin maddeyi ribozomlarında sentez eden hücrelerden, bu sentezi mRNA’lar aracılığıyla kontrol eden geni çıkarmaktır. Bu geni virüs, plazmit ve benzeri vektörlerin DNA zinciri üzerine monte ettikten sonra vektörü Escherichia coli gibi çabuk üreyen bir bakterinin veya başka tür bir mikroorganizma içine sokmaktan ibarettir. Buna gen klonlama denir. Tıpta kullanılan rekombinant ilaçlara insan interferonları, interlökinleri, insülini, büyüme hormonu, gonadotropinleri, somatostatini, epidermal büyüme faktörü, eritropoietini ve koloni stimüle edici faktörleri, doku plazminojen aktivatörü, özgül immün globülinleri ve bazı aşılar (immünojenler) örnek olarak verilebilir.

Bitkisel Kökenli İlaç Hammaddeleri

Yüzyıllardan bu yana hastalıklara çare arayan insanlar, tedavide bitkilerden faydalanmışlardır. Bununla birlikte, bitkisel kaynaklı etkin maddelerin izolasyonu ve bu maddelerin etki mekanizmaları hakkındaki bilgilere ulaşmak ancak 19. yüzyılın ortalarından itibaren mümkün olmuştur. 19. yüzyılda morfin (1803) ile başlayan etkin madde keşifleri kinin (1810), atropin (1831), papaverin (1848), kokain (1860), digitoksin (1869), pilokarpin (1875) ile sürmüş ve 20. yüzyılda da ergotamin (1918), lobelin (1921), digoksin (1930), rezerpin (1931), tubokürarin (1935), ergometrin (1935), sennozit (1949) gibi örnekler ile artmıştır.

Yarısentetik İlaç Hammaddeleri

Birçok doğal ürün, başka ilaç hammaddelerinin yarısentez yoluyla elde edilmesinde kaynak olarak kullanılır. Morfinden hareketle emetik etkili apomorfin, antitussif kodein ve dionin, uyuşturucu eroin elde edilmektedir. Morfinden elde edilen fakat aynı zamanda doğal olarak da bulunan kodein, parakodin ve dikodit gibi başka antitussif bileşiklerin de elde edilmesinde hareket maddesidir.

Ergotaminden hareketle hazırlanan antimigren etkili dihidroergotamin, sefelinden hareketle hazırlanan emetik etkili emetin, digoksinden hareketle hazırlanan ß-metil digoksin yarısentez yoluyla hazırlanan etkin maddelere diğer örneklerdir. Günümüzde kullanılan birçok antibiyotik, penisilinden biyosentez veya yarısentez yoluyla elde edilmektedir.Böylece oral alındığında etkili olmayan, ß-laktamaza dayanıksız dar spektrumlu penisilinler yerine oral olarak alınabilen, ß-laktamaza dayanıklı geniş spektrumlu yarısentetik penisilinler elde edilmiştir.

Kendisi etkili olmadığı hâlde, etkili ve önemli ilaç etkin maddelerinin yarısentez yoluyla elde edilmesinde başlangıç maddesi olarak kullanılan doğal ürünlere en çarpıcı örnek, fitosterollerdir. Çeşitli bitkilerde bulunan fitosteroller, başlıca kortizon olmak üzere hemen hemen tüm steroidal hormonların yarısentezinde başlangıç maddesi olarak kullanılır.

Sentetik İlaç Hammaddeleri

Sentetik organik maddelerin ilk tıbbi kullanılışı, eter ve kloroformun anestezik olarak kullanılmasıyla, 19. yüzyılın ilk yarısında olmuştur. Böylece sentetik ilaçlar bulunması yolundaki çalışmalar, öncelikle anestezik, hipnotik ve daha sonraları analjezik ilaçlar üzerinde yoğunlaşmıştır. 1869’da kloralhidrat ve 1882’de paraldehit hipnotik, 1884’de ise kokain lokal anestezik olarak tedaviye sunulmuştur. Analjezik etkili fenasetinin bulunuşu da 19. yüzyılın sonlarında olmuştur.

Birçok ilacın geliştirildiği ve tedaviye girdiği 20. yüzyılın baslarına rastlayan döneme, Paul Ehrlich (1854i1915) damgasını vurmuştur. Modern kemoterapinin babası olarak bilinen Ehrlich’in, 1899 yılında Frankfurt’ta Deneysel Tedavi Enstitüsü başkanlığına atanmasıyla, birçok sentetik analjezik, anestezik ve antipiretik bileşiğin, Alman Kimya Endüstrisi tarafından piyasaya sürüldüğü bir dönem başlamıştır. Kolera, frengi, sıtma gibi birçok bulaşıcı hastalığın radikal tedavisi de 20. yüzyılın ilk yarısında bulunan antimalaryal ilaçlar, sülfonamitler gibi antibakteriyel ilaçlar ve penisilinler başta olmak üzere antibiyotikler ile gerçekleşmiştir.

20. yüzyılın ikinci yarısından sonraki dönemde ilaç tasarımı, biyokimyasal temellere oturtulmuş ve yapı etki ilişkileri ilaç tasarımında ön plana çıkmıştır. Enzimlerin üç boyutlu yapılarının belirlenmesi, ilaç reseptör etkileşmelerinin aydınlatılması gibi gelişmeler sayesinde, ilaç tasarlanması ve geliştirilmesinde önemli gelişmeler yaşanmıştır.

İlaç Endüstrisinin Tarihçesi

1938 yılında sülfonamit grubu antibakteriyel ilaçlar yeni keşfedilmişti. Bunun yanı sıra sınırlı sayıda vitamin preparatı bulunuyordu. Bu dönemde, günümüzde yaygın kullanılan antibiyotikler, steroidler, antihipertansif ilaçlar, antihistaminikler, oral kontraseptifler, antidiyabetikler, kuvvetli diüretikler, trankilizanlar ve antihiperlipidemik ilaçlar yoktu. Kızıl, kızamık, polio (çocuk felci) aşıları henüz bilinmiyordu.

Birinci Dünya Savaşı’nda ve öncesinde, dünyada ilaç endüstrisi ve yeni ilaç keşifleri yönünden Almanya en önde gelen ülke olmuştur. Birinci Dünya Savaşı sonunda Alman patentlerinin kaldırılmasıyla, Amerika İlaç Endüstrisi önce taklit ile sonra da araştırma ile Dünya İlaç Endüstrisi’nin gelişiminde öncü rol üstlenmiştir. İngiltere’de keşfedilen penisilinin Amerika’da büyük miktarda elde edilebilmesi ve Amerika’nın savaştan sonraki sosyal üstünlüğü, ilaç endüstrisinde Amerika’nın hızlı bir şekilde ilerlemesini sağlamıştır. Penisilinin büyük miktarlarda üretilmesi, ilaç sanayinde büyük bir devrim olmuştur. Bu devrim, hazır ilaç sanayinin (Farmasötik Endüstri) doğmasına ve eczacıların sanayiye yönelmesine neden olmuştur. İlaç firmaları, yeni ilaç geliştirme konusunda rekabet etmeye başlamışlardır. Streptomisinin keşfi, bu rekabetin ve yoğun çabanın bir sonucudur. Streptomisinin Amerika Merck firması tarafından büyük miktarda elde edilebilmesi, kimya mühendisliğinde birçok zorunlu yeniliği beraberinde getirmiştir.

Organik çözücülerde çözünmeyen antibiyotiklerin ekstraksiyon ve arıtma yöntemleri geliştirilmiştir. Mikrobiyolojik çalışmalarda, bakteri türlerinin geliştirilmesi başarılmıştır. Böylece tetrasiklinler, kloramfenikol, izoniazid gibi önemli ilaçlar tedaviye sunulmuştur. Amerikan Tıp Derneği, kloramfenikol ve izoniazidi 1934 yılından sonra yapılan en büyük keşifler olarak kabul eder. Yapılan istatistiklere göre, 1965’de reçetelere yazılan ilaçların % 90’ı, 1950’de bilinmiyordu.

Günümüz İlaç Endüstrisi

Araştırmalar sonucu elde edilen göstergeler, yaslı insanların genç insanlara göre daha çok ilaç tükettiğini göstermektedir. 75 yaş üstü insanların %80’i en az 1 reçeteli, %36’sı en az 4 reçeteli ilaç kullanmaktadır.

Nüfus artışı ve insan ömrünün uzamasına ilave olarak, değişen beslenme alışkanlıkları ve daha hareketsiz hayat biçiminin etkisiyle de insanların kronik hastalıklara maruz kalma süresinde artış beklenmektedir.

İlaç firmalarının odaklandığı Ar-Ge yatırımlarını etkileyen unsurlar arasında nitelikli iş gücü, klinik deney yapabilme altyapısı, uygun mevzuat ve kamunun desteğini alma olmazsa olmaz unsurlardır. İlaç sektörü Ar-Ge’sini, diğer sektörlerden ayıran başlıca özellik temel araştırma ve klinik araştırma olarak ikiye ayrılmasıdır. Klinik araştırma süreci insan odaklıdır. Klinik araştırmada, klinik testler gerçekleştirilir. Temel araştırma ise molekül keşfi, bilinen moleküllerin yeni kullanım alanlarını bulma ve yan etkisi olan bir ilacın tekrar değerlendirilmesini kapsar. Temel ve klinik araştırma, uzun ve maliyetli bir süreci kapsamaktadır. Dünya Sağlık Örgütü’nün kurallarına uygun mahiyette, dünyada yaklaşık 35 ülkede ilaç üretimi yapılmaktadır. Toplam ilaç satısının yaklaşık %46’sını ve yeni ilaçların da %65’ini, ilaç pazarına Amerika Birleşik Devletleri (ABD) sağlamaktadır. İlaç sanayinde gerçekleştirilen Ar-Ge giderlerinin %45’i yine ABD’de yapılmaktadır. ABD’nin ardından sırasıyla Avrupa ve Japonya gelmektedir.

Türkiye’de İlaç Endüstrisinin Tarihçesi

Türk İlaç Endüstrisinin gelişimini üç döneme ayırabiliriz:

• Cumhuriyet’e kadar olan dönem,
• Cumhuriyet’ten İkinci Dünya Savaşı sonuna kadar olan dönem,
• İkinci Dünya Savaşı’ndan günümüze kadar olan dönem

Cumhuriyet’in ilanından sonra, Sağlık Bakanlığı’nın kurulmasıyla, ilaç ile ilgili çalışmalar başlamıştır. 1928 yılında yayınlanan 1262 sayılı “Tıbbi ve İspençiyari Müstahzarlar Kanunu” ile bu konuda olumlu gelişmeler yaşanmıştır. İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar İmalathaneleri Talimatnamesi’nin (1954), ilaç üretim laboratuvarlarına müstakil bina zorunluluğu getirmesi ve 1950 yılından itibaren, Türkiye Sınai Kalkınma Bankası’ndan, yeni yapılacak tesisler için kredi alma imkânının ortaya çıkması gibi etkenlerle, 1952 yılından itibaren fabrikalar inşa edilmeye başlanmıştır. 1951 yılında, yabancı sermaye ile ilk kurulan ilaç fabrikası E.R. Squibb and Sons ve yerli sermaye ile kurulan Eczacıbaşı İlaç Fabrikası üretime başlamıştır.

Türkiye ilaç sanayi 1984 yılında İyi İmalat Uygulamaları (Good Manufacturing Practice-GMP) ile tanışmıştır. Bu sayede ilaç üretiminde altyapı ve imalat süreçleri kuvvetlendirilmiştir. Yetişmiş uzman personeli ile Türkiye, dünyada ilaç üretimini gerçekleştiren ülkeler içerisinde yer almaktadır. Türkiye, bugün dünyanın 16. büyük ve Avrupa’nın 7. büyük ilaç sektörü konumundadır.

Patent

Patent, bulusun, üçüncü kişiler tarafından izinsiz olarak üretilmesini, kullanılmasını veya satılmasını, sınırlı bir yer ve süre için engellemek amacıyla, buluş sahibine tanınan tekel hakkıdır.

Ülkemizdeki patent korumasında incelemesiz ve incelemeli olmak üzere iki sistem bulunmaktadır. İncelemeli patent sisteminde, araştırma raporundan sonra inceleme raporu düzenlenmektedir. İncelemesiz patent sisteminde ise sadece araştırma raporu düzenlenirken inceleme raporu düzenlenmemektedir. Ülkemizde patent almak için, Türk Patent ve Marka Kurumuna başvurulmaktadır. Türk Patent ve Marka Kurumu, ulusal başvurular ile Patent İş birliği kapsamında ulusal fazda patent koruması talep eden başvuruların işlemlerini, yürürlükteki mevzuat kapsamında işlemlerini yürüterek patent belgesi vermektedir. Türkiye’de alınmış bir patent, yalnız Türkiye içinde sahibine hak sağlamaktadır. Farklı ülkelerde de patent hakkına sahip olmak için, her ülkeye ayrı ayrı başvuruda bulunabilir veya uluslararası başvuru sistemi olan Patent İşbirliği Anlaşması (Patent Cooperation Treaty-PCT) ya da bölgesel başvuru sistemi olan Avrupa Patent Sözleşmesi (European Patent ConventionEPC) aracılığıyla başvuru yapılabilir.

İyi İmalat Uygulamaları

Farmasötik müstahzar (hazır ilaç) üreticisinin birinci vazifesi, hastaya kaliteli, güvenli ve etkin ilaç sunmaktır. Kişinin yaşamını koruyup kurtaracak bir ilacın üretiminde, bu şartların göz ardı edilmesi ya da herhangi birinin eksikliği kabul edilebilir bir durum değildir. Bu nedenle ilaçlar, ilaç üretim sürecinin her aşamasında bilimsel ve teknolojik olarak kalite, emniyet ve etkinliği sağlayacak geçerlilikte uygulamalarla hazırlanmalıdır. Geçerli uygulamayı sağlamanın şartı da iyi tasarlanmış ve doğru uygulanan kalite güvence sistemidir.

İyi İmalat Uygulamaları (Good Manufacturing PracticeGMP), ilaç fabrikasında ürünün kalitesini güvence altına almaya ve kusurları önlemeye yönelik olarak tesis edilen bütün kontrolleri ve ölçümleri kapsamaktadır. Üretim işlemlerinin GMP ilkelerine uygunluk göstermesi ve belirlenen yöntemleri izlemesi şarttır.

İyi Laboratuvar Uygulamaları

İyi Laboratuvar Uygulamaları (Good Laboratory PracticeGLP), klinik çalışmalar dışındaki sağlık ve çevre güvenliği çalışmalarının planlanması, yapılması, izlenmesi, kaydedilmesi, arşivlenmesi ve rapor edilmesi ile ilgili bir kalite sistemidir.

Kalite güvencesi ise, kalitenin sağlanması için sanayinin amaçlarına hizmet eden, endüstrideki uzman meslek adamlarına düşen eğitim, teknoloji, bilgi ve beceriyi içeren bir sorumluluktur. İyi Laboratuvar Uygulamalarının ana hedefi, laboratuvarlara analitik sonuçlarının güvenirliği, tekrarlanabilirliği, denetlenebilirliği ve laboratuvarın uluslararası tanınırlığının sağlanmasında yardımcı olmaktır.