Ünite 7: Toksikolojiye Giriş ve Genel Toksikoloji

Toksikolojiye Giriş

Toksikolojinin Tanımı

Toksikoloji kelime olarak zehir bilimi demektir. Yunanca zehir manasına gelen toxicon ve bilim anlamına gelen logos kelimelerinden türetilmiştir. Toksikoloji geniş anlamda zehir niteliğindeki maddelerle ve bunların canlılar üzerindeki etkilerinden bahseder. Zehirlerin kaynakları, özellikleri, etkileri, zehirlenme olaylarına yaklaşım ve zehirlenmelerin tanısı, korunma ve tedavi toksikolojinin başlıca ilgi alanını oluşturur.

Toksikolojinin Tarihsel Gelişimi

Zehir kavramı ilk çağdan beri bilinmektedir. İlk yazılı kaynak olan Ebers papirus’unda çok sayıda doğal kaynaklı zehirler ve bu maddelerle zehirlenmeler kaydedilmiştir. Antik Yunan döneminde Hipokrat (MÖ 460-377) zehirlerle ilgili bilgiler vererek kurşun ocaklarında çalışanların kurşunla zehirlendiğini bildirmiştir. Sokrat (MÖ 69-30) baldıranla (Conium maculatum/Koniin alkaloidi) ölüm cezasına çarptırılmıştır. Kleopatra; zehirli bir yılanla intihar etmiştir. Romalılar zehiri politik araç olarak kullanmışlardır. İslam aleminde Türk bilgini İbni Sina zehirlerin antidotlarını tanıtarak arseniğin zehirleyici etkisinden bahsetmiştir. Ortaçağda ve Rönesans dönemi başlangıcında zehirler suikast, cinayet ve ölüm cezalarında kullanılmıştır. Kimya biliminin ilerlemesiyle toksikoloji alanında önemli gelişmeler sağlanmıştır. Paracelsus (MS 1493- 1541) zehiri “herşey zehirdir, zehir olmayan madde yoktur, öldürücü ve iyileştirici özelliği belirleyen ise kullanılan dozdur” şeklinde günümüzde geçerli olan şekilde tanımlamıştır. Orfila (MS 1787-1853) çağdaş anlamda toksikolojinin kurucusudur.

Toksikolojinin Dalları

Toksikoloji kendi içinde değişik konularla uğraşan birçok altbilim dalına ayrılır; bu altbilim dallarının başlıcaları ve ilgilendikleri konular aşağıdaki gibidir.

• Klinik toksikoloji : Zehirlenmelerin nedeni, zehirlerin hayvanlardaki etkileri, tanı ve tedavisinden bahseden alt bilim dalıdır.
• Kimyasal (analitik) toksikoloji : İnsan ve hayvanlardaki zehirlenme olaylarında zehirlenmeye neden olduğundan kuşkulanılan maddelerin kimyasal yöntemlerle aranması ile ilgilidir.
• Forensik (adli) toksikoloji: Zehirlenme olaylarında kasıt olduğundan kuşkulanılan adli olayların çözümünde yardımcı olur.
• Çevre toksikolojisi: Çevre kirliliğine yol açan kimyasal maddeler ile bunların canlı ve çevre üzerindeki etkilerini inceler.
• Endüstriyel ve ekonomik toksikoloji: Tarım zararlıları, hayvanlardaki parazitler ve çevre kontrolünde sinek ve sivrisinek mücadelesinde kullanılan kimyasal maddelerin geliştirilmesi ve kullanımı ile ilgilenen bilim dalıdır.
• İmmunotoksikoloji: İlaç ve zehirlerin canlıların bağışıklık sistemi üzerine olan etkilerini inceler.
• Nörotoksikoloji: İlaç ve zehirlerin canlıların sinir sistemi üzerine olan etkilerini inceler.

Bunların dışında farmako-toksikoloji, fitotoksikoloji, radyo-toksikoloji, psikotoksikoloji gibi yeni alt bilim dalları da bulunmaktadır.

Zehir

Sözcük anlamıyla zehir, hücrelere ve yaşayan dokulara kimyasal ya da biyokimyasal nitelikte zararlar veren her türlü maddedir. Genel olarak zehir, vücutta şekillenebilen ancak canlı organizma ile nitel ve nicel olarak geçimsizliği bulunan ve vücutta kimyasal veya fizikokimyasal yıkım yapan bir maddedir.

Zehirler gerçek zehirler ve zehirleyici maddeler olarak bölümlenmiştir. Gerçek zehirler, çok az miktarlarda bile organizmada zarara neden olan maddelerdir. Zehrin en tipik özelliği bu zararlı etkisini en küçük dozlarda bile göstermesidir. Zehirleyici maddeler ise ancak çok miktarda veya yüksek derişimde vücuda girdiği zaman, ya da yanlış kullanılınca zehirleyici olabilen maddelerdir.

Zehirle ilacın farkını belirtecek bir tanım yapılması da gerekir. Buna göre, bir madde, organların işlevlerinde fizyolojik alan dışına çıkan değişimler yaparsa zehir, bozulan işlevleri fizyolojik durumuna döndürürse ilaç olarak nitelenmelidir.

Zehirlerin Sınıflandırılması

Zehirler kaynaklarına, kimyasal yapılarına ve etkilerine göre aşağıdaki gibi sınıflandırılır.

Kaynaklarına Göre

• Bitkisel zehirler : Bitkilerde bulunan alkaloid (atropin, morfin, koniin), glikozid (kalp glikozidleri, siyanogenetik glikozidler), saponin, solanin, tanen, eterik yağ ve organik asitler gibi aktif unsurlardır.
• Hayvansal zehirler: Yılan, arı, akrep, örümcek gibi hayvansal orijinli çoğu protein niteliğinde olan organik zehirlerdir.
• Madensel zehirler: Bakır, kurşun, civa, kadmiyum, arsenik, bizmut, talyum, fosfor, flor ve diğer elementler gibi geniş bir grubu kapsar.
• Sentetik zehirler: Tarım zararlıları ve hayvanlardaki dış parazitlere karşı kullanılan bileşikler (böcek öldürücüler), ilaçlar, deterjanlar, yapay gübre ve endüstride kullanılan pek çok maddeyi kapsar.
• Enerjetik zehirler: Radyasyon, X ışınları.

Kimyasal Yapılarına Göre

Organik ve inorganik zehirler olarak bölümlenir. Bakır, kurşun, civa, kadmiyum, arsenik gibi inorganik bileşikler, bunların organik maddelerle oluşturdukları tuzlar inorganik zehirlerdir. Hidrokarbonlar, alkoller, eterler, fenoller, aldehidler, esterler, aminler, bitkisel ve hayvansal  zehirler ile mantar zehirleri gibi pek çok bileşik organik zehirler kapsamdadır.

Toksikolojik Etkilerine Göre

Etki şekli ve etkilediği yere göre;

• Kan zehirleri: Karbon monoksit, nitrat, nitrit gibi zehirler hemoglobinin oksijen taşıma yeteneğini azaltarak hipoksiye yol açarlar. Siyanürler doku solunumuyla ilgili enzimleri engellerler. Saponinler eritrositlerde hemoliz yaparak anemiye neden olur. Radyoaktif maddeler ve bazı ilaçlar hematopoetik sisteme etkiyerek anemi ve lökopeni şekillenmesine sebep olur.
• Sinir sistemi zehirleri: Merkezi sinir sistemini uyaran ve deprese eden ilaçlar ve bazı alkaloidler ile periferik sinir sistemine etkiyen kolinerjik adrenerjik maddeler bu kapsamdadır.
• Protoplazmik ve parenşimatöz zehirler: Karaciğer, akciğer ve böbrek gibi organlarda işlev bozukluğuna yol açan arsenik, cıva, fosfor, fenol, alkol, karbon tetraklorür ve kloroform gibi maddelerdir.

Zehirlenmenin Ölçüsü Ve Zehirlenme Tipleri

Bir maddenin zehirliliği etki yerine ulaşan miktarıyla orantılıdır. Bundan dolayı, zehirlilik ölçüsü olarak çeşitli doz kavramları (zehirli doz, öldürücü doz gibi) vardır.

• Zehirli doz (Toksik doz): Bir maddenin, ölüme yol açmaksızın zehirlenme belirtileri oluşturan miktarına denir.
• Öldürücü doz (Letal doz): Bir kez verilince ölüme neden olan miktardır. Üçe ayrılır.
  1. Minimal letal doz : Deney hayvanlarını öldüren en küçük öldürücü doz (MÖD).
  2. Median letal doz : Deneye alınan hayvanların % 50’sini öldüren ortalama öldürücü dozdur (ÖD50). Toksisitenin ölçüsü olarak median letal doz (ÖD50) kullanılmaktadır.
  3. Fatal doz : Deney hayvanlarda % 100 öldüren dozdur (ÖD100).

Zehirlenme, perakut, akut, subakut ve kronik zehirlenme olarak dört tipe ayrılır.

• Perakut zehirlenme: Toksik bir maddenin çok yüksek miktarda ve tek dozda alınmasıyla oluşan; yaşamsal öneme sahip organ ve fizyolojik işlevlere yönelik etkisi çok kısa sürede gelişen, kısa sürede zehirlenme belirtileri ve ölümle sonlanan zehirlenme şeklidir. Zehirlenme belirtileri birkaç dakika ile 24 saat arasında şekillenir.
• Akut zehirlenme: Toksik bir maddenin yüksek ve çoğunlukla tek dozda veya 24 saat içinde bir kaç kez alınmasıyla oluşan; kısa sürede zehirlenme belirtileri ve ölümle sonlanan bir zehirlenme olgusudur. Zehirlenme belirtileri birkaç (1-3) gün ile bir hafta arasında şekillenir.
• Subakut zehirlenme : Alınan zehir miktarı akut zehirlenmeninkinden daha düşüktür, zehirlenmenin ortaya çıkışı daha uzun sürer, fakat klinik belirtileri yönünden akut zehirlenmeye benzer. Zehirlenme belirtileri haftalar sonra ortaya çıkar.
• Kronik zehirlenme: Bir veya birkaç kez alındığında klinik zehirlenme oluşturmayan miktarlarına birçok kez maruz kalınmasıyla meydana gelir. Etkilerini genellikle 1-3 aylık bir maruz kalınma/ alım sürecinden sonra gösterirler.

Zehirliliği Etkileyen Faktörler

Bir maddenin zehirleyici etkisi birçok faktöre (zehir, canlı, diğerleri gibi) göre değişiklik gösterir.

Zehirle İlgili Faktörler

Zehirli maddenin fiziksel ve kimyasal özelliği, farmasötik şekli ve taşıtı, dozu gibi birçok faktör zehirliliğini etkiler.

• Zehrin fiziksel ve kimyasal özelliği: Kimyasal bir maddenin katı partikül, ince toz veya sıvılarda çözdürülmüş formları yani fiziksel şekli zehirliliği etkiler. Katı şekilde alınan bir zehrin alınma yollarına bağlı olarak dağılması ve çözünmesi gerekir; bu durum zaman alacağı için zehrin etkisinin başlaması gecikir. Zehirli maddenin farklı kimyasal şekilleri zehirliliği etkiler. Madenlerin değerlilikleri yükseldikçe zehirliliği artar. Bakır, çinko, cıva, kadmiyum ve kurşun gibi ağır madenlerin zehirliliği fazladır. Ağır maden iyonları, canlı vücudunda enzim ve proteinleri hedef alır.
• Farmasötik şekil ve taşıt madde : Bitkisel ve hayvansal yağlarda çözdürülmüş maddeler su ve mineral yağlarda çözünmüş olanlara göre daha zehirlidir. Zehrin iyi çözünmesi veya çözücü maddenin su yerine yağ olması halinde emilme artacağı için zehirlilik artar.
• Doz: Bir maddenin zehirleyici özelliği dozuyla ilişkilidir. İz elementler olarak nitelendirdiğimiz demir, bakır, çinko gibi mineraller ve vitaminler ile ilaçlar yüksek dozlarda alındıklarında zehirlenmelere yol açabilirler.

Canlı ile İlgili Faktörler

Zehirli maddeye maruz kalma veya emilme yolları, hayvanın türü, cüssesi, yaşı ve cinsiyeti ile genel sağlık durumu zehirliliği etkiler.

• Emilme yolları: Zehirler vücuda deri, solunum, sindirim yoluyla veya kas içi ve damar içi verilmesi sonucunda girebilir.
• Tür : Zehirlere duyarlılık yönünden türler arasında önemli ayrımlar vardır. Türlerdeki anatomik ve fizyolojik özellikler zehirlere karşı cevabı değiştirir.
• Cüsse, yaş ve cinsiyet: Çok genç ve çok yaşlı hayvanlar zehirlere daha duyarlıdır. Cüsse büyüdükçe zehirlenme oluşumu için daha çok zehir alınması gerekir. Gençlerde biyotransformasyon sistemleri henüz tam olarak gelişmediği için; yaşlılarda ise sağlığın bozulması nedeniyle metabolizma ve ekskresyon yetenekleri azaldığı için duyarlılık artar.
• Genel sağlık durumu : Hasta hayvanların zehirlere direnci azdır. Özellikle zehirlerin zararsızlaştırılmasını sağlayan karaciğer ve atılmasını sağlayan böbreklerin işlev bozukluklarında zehirlenme daha şiddetli olur. Deri lezyonları ve barsak tembelliği zehirlerin bu kısımlardan daha fazla emilmesine yol açar

Diğer Faktörler

Çevre sıcaklığı ve ışık gibi faktörler ilaç ve zehirlerin etkilerini artırabilir. Bazı maddelerin (fenotiyazin) alınmasından sonra güneş ışığına duyarlılık artar.

Zehirlerin Metabolizması

Emilme

Yakıcı ve dağlayıcı maddeler gibi dokularda yıkım yaparak etkiyen maddeler dışında kalan zehirlerin zehirlenme yapabilmesi için kan dolaşımına girmesi, yani emilmesi gerekir. Zehirlerin emilimi ilaçların emilimine benzer dört temel mekanizmadan biri ile gerçekleşir. Bunlar pasif diffüzyon, aktif taransport, endositoz ve filtrasyondur. Emilme çoğunlukla sindirim, solunum ve deri yoluyla olmaktadır. Hekimin veya başka kişilerin uygulamasıyla zehirler doğrudan parenteral yollarla da vücuda girebilir (yüksek dozda ilaç verilmesi gibi).

Biyotransformasyon (Zehirsizleştirilme)

Çeşitli yollarla alınmış olan zehirli bir madde, emilerek vücutta dağılım veya birikim özelliği gösterir ve BT’a uğrayarak vücuttan dışarıya atılır. BT sonucunda zehirler çoğunlukla suda kolay çözünebilen etkisiz veya zayıf etkili bileşiklere dönüştürüldüğü için bu olay, zehirsizleştirilme (inaktivasyon, detoksifikasyon) olarak da nitelenir. Bazı maddeler vücuttan genellikle değişmemiş halde çıkartılırken, bazıları da asıl bileşikten daha zehirli bir hal alır. Bu durum aktivasyon olarak adlandırılır.

Atılma (Ekskresyon)

İlaç ve zehirli maddeler ve bunların metabolizması sonucunda ortaya çıkan metabolitleri vücuttan çeşitli yollarla atılır Zehirler en çok idrarla çıkartılır. Dışkı, idrar, solunum havası ve süt zehirlerin atılım yollarındandır. Zehirlerin atılım yolları zehirlenmelerin tedavi edilmesi ve tanısında önemlidir.

Zehirlerin Etki Mekanizmaları

Zehirler, ilaçlara benzer şekilde vücuttaki sistem ve yapıları hedef alır. Zehirler enzim etkinliğini değiştirerek (organik fosforlu insektisidler ve siyanür gibi) veya metabolitin bağlanacağı enzime bağlanarak işlevsiz kılma şeklinde etkirler. Muskarin ve atropin gibi reseptöre bağlanarak fizyolojik olayları engeller veya artırabilirler. Karbonmonoksit gibi zehirler hemoglobini oksijen taşımayan forma dönüştürürler. Ağır metaller şelasyonla demir, bakır, çinko gibi iz elementlerin metabolizmadaki görevlerini engellerler. Bunların dışında karsinojen, mutajen ve teratojenik etkilere yol açarlar.

Zehirlenmelerin Genel Nedenleri

Hayvanlardaki zehirlenme olayları, ya doğal koşullarda hayvanların zehirli maddeleri almasıyla ya da insan etkinliklerinin bir sonucu olarak meydana gelmektedir.

Doğal Koşullardan Kaynaklanan Zehirlenmeler

Zehirlenmelerin doğal kaynakları zehirli madenler, zehirli bitkiler ve zehirli hayvanlardır.

• Zehirli madenler : Florlu kayalar ve sular, fazla nitrat içeren kuyu suları ile toprak altında bulunan ve kökler vasıtasıyla bitkilere geçerek bitkilerde biriken madensel zehirler zehirlenmeye neden olur.
• Zehirli bitkiler: Hayvanlar normal koşullarda zehirli bitkileri genellikle yemez. Fakat hayvanların fazla aç olması, sürekli ahırda kuru yemle beslenmesi ve meradaki yem bitkisi örtüsünün yetersiz oluşu ve bitkinin zehirliliğinin yüksek olduğu vejetasyon döneminde (İlkbahar) yenilmesi zehirlenme olasılığını artırır. Ayrıca farklı bölgelerden yeni getirilen hayvanlar zehirli bitkileri ayırt etmeden yiyerek zehirlenebilmektedir.
• Zehirli hayvanlar: Yılan, akrep, arı gibi zehirli hayvanların ısırması ve sokmasıyla zehirlenme oluşur.

İnsan Etkinlikleriyle Oluşan Zehirlenmeler

• Endüstriyel kirlenme: Özellikle gelişmekte olan ülkelerde, tarım ve endüstri iç içe bulunduğu için endüstriyel atıklarla otlakların ve suyun bulaşma olasılığı fazladır.
• Pestisitler : Tarım zararlılarına karşı kullanılan ilaçlar ile hayvanların dış parazitleri, toprak kurdu, fare ve sümüklü böcekleri öldürmek için kullanılan ilaçlar, otlakları ve çevreyi bulaştırarak hayvanlarda zehirlenmeler oluşturmaktadır.
• Zehirli maddeler: Ev, ahır ve kümeslerde kullanılan metal bileşimli boyaların hayvanlar tarafından yalanması ile açıkta bırakılan deterjan ve motor yağlarının yenilmesiyle zehirlenmeler şekillenmiştir.
• İlaçlar: Hekimin dozaj hataları, yanlış ilaç verilmesi, eczacı hatası ve yetiştiricinin bilinçsizce ilaç kullanımı sonucunda zehirlenmeler meydana gelir.
• Besinlerde ve suda bulunan zehirler: Bazı besin maddeleri kötü bir şekilde hasat edildiği veya uygunsuz koşullarda depolandığında zararlı hale gelebilir. Örneğin, bozuk tatlı yoncadan dolayı dikumarolle, filizlenmiş patates yenilmesi nedeniyle solaninle; kötü depolanmış tahılların fermentasyonu ve otların küflenmesi sonucunda ortaya çıkan mikotoksinlerle zehirlenme oluşmaktadır.
• Kasıt ve dikkatsizlik: Düşmanlık sonucunda evcil hayvanların zehirlenmesi veya zehirli maddelerin başka amaçlarla, dikkatsiz ve sorumsuzca kullanılması nedeniyle yaygın zehirlenmeler olabilmektedir.
• Kimyasal savaş etkenleri: Klor, fosgen, kükürt dioksit, hardal gazı ve sinir gazları (tabun, sarin, soman) gibi savaşta kullanılan zehirli maddeler hem insanlarda, hem de çevredeki hayvanlarda kitle halinde zehirlenmelere neden olurlar.

Zehirlenmelerin Tanısı

Zehirlenmelerin tedavisinde en önemli faktör, doğru bir tanıdır. Pek çok zehirlenmede klinik belirtiler benzerlik gösterebilir. Bu nedenle doğru bir tanı için aşağıdaki sıranın takip edilmesi gerekir.

Olayla İlgili Soruşturma ve İnceleme

Zehirlenmenin nedenini saptamak için hayvanların temasta bulunabileceği veya alabileceği bir zehrin varlığı soruşturulur. Yapılacak soruşturma ve incelemede, hayvan sahibinden sürüdeki hayvan sayısı; barındıkları yerler; hasta olan, ölen ve kesilenlerin sayısı, yaşları; hastalığın çıkış zamanı; yemleme ile zehirlenmenin oluşumu arasındaki süre ve yem ve su yönünden bir değişikliğin olup olmadığı hakkında bilgi alınır.

Klinik Muayene

Perakut zehirlenme olaylarında hiçbir bulgu görülmeksizin hayvanlar ölür. Zehirlenmelerle hastalıkların klinik görünümü arasında da belirgin bir farklılık yoktur, çoğu kez birbiri ile karıştırılabilir. Klinik muayene veteriner hekim tarafından yapılmalıdır. Zehirlenen hayvanlarda vücut sıcaklığının normal bulunması, çoğu kez, enfeksiyon bulunmadığına işaret eder.

Patolojik İnceleme (Nekropsi)

Zehirlenme sonucunda ölen veya kesilen hayvanlarda organlar ve dokulardaki değişimler incelenir. Hayvanlarda sarılık, mukozalardaki renk değişimleri, karın boşluğu açıldığında algılanan koku, mide içeriğinin rengi, zehir kalıntıları olup olmadığı dikkatle incelenir. Patolojik inceleme için hayvandan alınan organ örnekleri patoloji laboratuvarına gönderilir.

Toksikolojik Analiz

Toksikolojik analiz, zehirlenmelerde kesin tanı açısından önemlidir. Bir zehirlenme olgusunda toksikolojik analiz için gönderilmesi gerekenler, ölen veya zehirlenen hayvanlardan alınan örnekler ile zehirlenmeye neden olduğundan kuşkulanılan ilaç ve kimyasal maddeler ile bitki, besin maddeleri, su ve benzeri maddelerdir. Canlı hayvanlarla ilgili olarak serum veya tüm kan, idrar, kusmuk veya sonda ile elde edilen mide içeriği gönderilir.

Ölü hayvanlardan öncelikle karaciğer, böbrekler, idrar, mide ve barsak içeriği ve gerekiyorsa diğer organ ve doku numuneleri alınır. Kanatlılar ve köpek, kedi yavruları gibi küçük hayvanlar bir bütün olarak toksikoloji laboratuvarına gönderilebilir.

Zehirlenmelere Genel Yaklaşım

Zehirlenme olguları acil müdahaleyi gerekli kılar. Bir zehirlenme vakasıyla karşılaşıldığında ilk yaklaşım, zaman kaybetmeden bozulan fizyolojik işlevlerin düzeltilmesine yönelik olmalıdır.

Zehirin Emilmesinin Önlenmesi ve Vücuttan Uzaklaştırılması

Burada amaç emilmemiş olan zehrin uzaklaştırılmasıdır. Hayvan vücuduna bulaşmış zehir varsa bol su ile yıkanarak giderilir. Yağda çözünen zehirlerin temizlenmesi için alkol veya benzin kullanılabilir. Ağız yoluyla alınmışsa kusturucu ilaçlar ve mide lavajı uygulanır. Mide lavajının ardından aktif kömür gibi bir adsorban madde midedeki zehirlerin emilmesini önlemede yararlıdır. Bağırsaklara geçen zehirlerin vücut dışına atılması için tuzlu sürgütler kullanılabilir. İnsektisidlerle zehirlenmelerde, emilmeyi arttırdığı için yağlı sürgütlerin kullanımı sakıncalıdır. Emilmiş zehrin atılımını hızlandırmak için fazla miktarda su ile birlikte idrar artırıcılar kullanılabilir.

Destekleyici ve Semptomatik Uygulamalar

Bu basamaktaki amaç, zehrin etkisiyle hayvanda şekillenen işlev bozukluklarının önlenmesi (solunum ve kalp yetmezliği gibi) ve kaybedilenlerin (elektrolit ve sıvı kaybı) yerine konmasıdır.

Antidot Uygulanması

Zehirlenmelerin en etkin tedavi yöntemidir. Zehirlenme oluşturan maddenin kimliği veya grubu biliniyorsa spesifik antidotlarla (panzehir) tedavi yapılır.