Ünite 2: Farmakokinetik ve Farmakodinamik

Farmakokinetik

İlaçlar vücuda ağız, solunum, deri ve parenteral yollarla girerler, emilip dolaşım sistemine geçerler ve vücuda dağılırlar. Vücutta değişikliğe uğrarlar. Vücudu değişik yollarla değişmemiş ve metabolitleri halinde terk ederler.

Emilme ve Kullanılma Yolları

İlaçların vücutta belli bir organı, dokuyu veya etkeni etkileyebilmeleri için, etki yerindeki miktarın belli bir eşik değeri aşması gerekir. Etki yerine varmanın ilk aşamasını ilacın uygulama yerinden emilmesi, ikinci aşamasını da kan dolaşımı vasıtasıyla bu kesimlere dağılması oluşturur. Emilme, ilacın uygulandığı yerden kan dolaşımına girmesi olarak tanımlanır. Normal olarak ilaçlar vücuda deri, sindirim, solunum ve parenteral yollarla girerler. Emilme bakımından hayvan türleri veya grupları arasında önemli fark vardır.

Bir ilacın emilmesi, dağılması, biyotransformasyonu ve atılmasıyla ilgili olayların tamamı da hücre zarlarından geçişini kapsar. Çünkü ilaçlar, etki yerlerine biyolojik zarları (plazma zarı, hücre zarı) geçerek ulaşırlar. Derideki kalın hücre katmanları, mide-bağırsak, akciğer ve kapillar damar hücrelerindeki hücre zarları ilaçların emilmesi, bir bölmeden diğerine geçmesi veya atılmasında önemli görev yaparlar.

Biyolojik Zarlardan Geçiş

İlaçların biyolojik zarlardan geçişi aracısız (basit geçiş) ve aracılı (taşıt ile geçiş) olmaktadır. Basit geçiş ve süzülme aracısız; etkin taşıma, kolaylaştırılmış geçiş, iyonoforlar ve pinositoz (endositoz) aracılı taşıma örnekleridir.

Emilim ve Dağılımı Etkileyen Fizikokimyasal Olaylar

Basit difüzyonu etkileyen olaylardan özellikle ilaç molekülünün büyüklüğü, iyonlaşma oranı, su veya yağdaki çözünürlüğü önemlidir. Polar bileşikler suda; polar olmayanlar da yağda iyi çözünürler. Yağ-su dağılım katsayısı büyük olduğundan, iyonize olmamış ilaç molekülleri zarları kolay geçerler; buna karşılık, yağdaki çözünürlükleri son derece az olduğundan, iyonize ilaç moleküllerinin geçişi çok sınırlıdır. Ortam pH’sı düştüğü ölçüde zayıf organik asitlerin iyonize olmamış kısmının oranı yükselir ve emilmeleri kolaylaşırken, zayıf organik bazların iyonize moleküllerinin oranı yükselir ve emilmeleri azalır.

İlaçların Kullanılma Yolları

Etkilenmesi istenen yere veya alana ve sağaltımın amacına göre ilaçlar vücuda genellikle deri, mukozalar (sindirim, dilaltı, düz bağırsak, solunum, vajina, üretra, burun mukozası, göz konjonktivası gibi) ve parenteral (deri-altı, kas-içi, vena-içi, arter-içi, peritoniçi, kalp-içi, spinal kanal içi gibi) yollarla kullanılırlar.

Biyoyararlanım

Damar-içi yol dışında diğer yollarla (ağız, kas-içi, deri-altı gibi) verildiği durumda, bir maddenin uygulama yerinden emilip dolaşıma geçen oranını ifade eder. Yüzde oranı ile (yani %) F değeri olarak bilinir.

İlk Geçiş Etkisi (Sistemik-Öncesi Metabolizma)

Ağızdan verilen maddelerin, sistemik dolaşıma girmeden önce, mide-bağırsak içeriğinde, mide-bağırsak duvarından emilirken ve karaciğerden geçerken biyotransformasyon tepkimelerine maruz kalmalarını ve böylece etki kaybına uğramalarını ifade eder.

Biyoeşdeğerlik

Biyoeşdeğerlikte genellikle EAA, plazmada doruk ilaç yoğunluğu (Ydoruk), doruk ilaç yoğunluğuna ulaşma süresi (Tdoruk) gibi farmakokinetik değişkenler dikkate alınır. İncelenen ilacın (jenerik ilaç, test ilaç, müstahzar) plazma yoğunluğu-zaman eğrisi referans ilaç (hakem ilaç) ile çakışıyorsa veya farklılık kabul edilebilir sınırlar içinde ise (%80-125 sınırları içinde) iki madde biyoeşdeğer olarak kabul edilir.

Vücutta Dağılma ve Birikme

İlaçlar, çeşitli yollarla verildikten sonra emilerek dolaşıma girerler; dolaşımda serbest veya plazma proteinlerine bağlı halde taşınırlar. Etkili olan sadece serbest kısımdır. Genellikle vücudun tüm doku ve sıvı kesimlerine dağılırlar. Bazıları sadece plazmada, bazıları plazma ve hücreler arası sıvıda, bazıları da tüm vücut kesimlerine dağılırlar. Bazı ilaçlar bazı organ ve dokularda diğerlerine göre daha yüksek yoğunlukta birikirler.

İlaçlar vücudun bazı kesimlerine (beyin gibi) zor girerler; buradaki kan-beyin engeli ilaçların geçişini önemli ölçüde sınırlandırır.

Kanda Dağılma

Kan dolaşımına giren ilaç moleküllerinin bir kısmı serbest, önemli bir kısmı plazma proteinlerine (albumin, ?1- asitglikoprotein, lipoproteinler gibi) bağlı halde taşınırlar.

Plazma proteinlerine bağlanma yönünden ilaçlar yüksek, orta, düşük ve çok düşük oranda bağlananlar diye dört grupta toplanır.

Depolanma

Bazı ilaçlar bazı doku, organ ve vücut sıvılarında daha yüksek yoğunluklarda bulunurlar. Varfarin, salisilatlar, digitoksin ve fenilbutazon plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar. Organik klorlu insektisidler (DDT, lindan gibi) ve tiyopental yağ dokuda; tetrasiklinler ve kurşun kemik dokuda; grizeofulvin deri, tırnak, kıl gibi keratinli yapılarda; iyot tiroid bezinde; kalp glikozidleri ve morfin karaciğerde; kalp glikozidleri kalp kası ve çizgili kaslarda daha fazla birikirler

İyon Tuzağı

Basit difüzyona elverişli bir zarla (yarı-geçirgen zar) ayrılmış ve aralarında pH farkı bulunan iki bölmeli bir sistemde herhangi bir ilaç, iyonlaşmasına elverişli olan tarafta daha yüksek yoğunlukta toplanır. pH dağılım hipotezine göre gerçekleşen bu durum iyon tuzağı olarak bilinir.

Dağılım Hacmi (Vd)

İlacın belli bir dozda kullanılmasını (genellikle damar-içi yolla) takiben verilen dozun (D) belli bir zamanda plazmada ölçülen yoğunluğuna (Y) bölünmesiyle bulunan hacme verilen isimdir. Birimi L veya L/kg c.a.’dır. Vd; esasta verilen ilacın plazmadaki miktarına eşit yoğunlukta dağılması gereken sıvı hacmini ifade eder; yani, ölçülen hacim bir seyrelme veya dağılma boşluğunu gösterir.

Metabolizma (Biyotransformasyon)

İlaçlar, vücuda girdikleri andan itibaren birçok metabolik değişikliğe uğrarlar. Kısmen ester bileşikler hariç, suda kolay çözünen maddeler vücutta pek biyotransformasyon (BT) tepkimelerine maruz kalmazlar; değişmemiş halde idrarla atılırlar. Yağda iyi çözünenler vücutta büyük ölçüde metabolize edilirler. Bu değişiklikler, başlıca karaciğerde olmak üzere, enzimlerle geçekleştirilir. BT tepkimeleri ile ilaçlar genellikle etkisiz veya zayıf etkili, suda kolay çözünen ve vücuttan hızla atılan şekle sokulurlar. Bu durumda BT, biyoetkinsizleşme diye bilinir. İlaçlar ve diğer maddeler BT sonucu kendilerinden daha etkili veya zehirli metabolitlere de çevrilebilirler; bu durumda BT ise biyoetkinleşme olarak bilinir. Bazı maddeler ön-ilaç halindedirler; biyoetkinleşme ile etkin metabolit (veya etkin şekli) oluşur. BT ile ilaçlardan oluşan bileşiklere metabolit adı verilir; metabolitlerden bazıları ana bileşikten daha zayıf, bazıları ana madde kadar, bazıları da daha güçlü etkilidirler. BT ile ilaçların etkinlikleri yanında, farmakokinetikleri de değişir; moleküllerinde iyonize olabilen veya iyonize olmamakla beraber yağdaki çözünürlüklerini azaltan gruplar şekillenir ya da moleküle bu özellikleri kazandıran gruplar bağlanır. Bunun sonucu ilaçların yağ/su dağılım katsayıları küçülür ve suda daha kolay çözünür hale gelirler; daha polar (iyonize) özellik kazanırlar.

İlaçların vücutta maruz kaldıkları tepkimeler yükseltgenme (oksidasyon), indirgenme (redüksiyon), kopma (hidroliz) ve birleşme (sentez, konjugasyon) diye dört grupta toplanır.

Atılma

Vücuda giren ilaçlar değişmemiş veya metabolitleri halinde vücudu çeşitli yollarla terk ederler. İlaç ve metabolitlerinin atılması bakımından en önemli organ böbreklerdir. Ağızdan verildikten sonra sindirim kanalından emilmeyen kısımları ile bu kanala safrayla salgılananların çıkarılmasında dışkı da önemli bir atılma yoludur. Gaz ve buharlar akciğerlerden, ilaçların bazıları süt, ter, tükürük, deri gibi yollarla da çıkarılırlar.

Farmakodinami

Farmakodinami, ilaçların etkilerini (etki şekli, etkinlik, etki/etkiler) kapsar; doz-yoğunluk ve doz-etki ilişkisi, ilaçlar arasındaki etkileşmeler, ilaçların etkisini değiştiren faktörler, ilaca direnç ve bağımlılık, ilaçların istenmeyen etkileri de bu kapsamda değerlendirilebilir.

İlaçların Etki Şekilleri ve Etkileri

İlaçların etkilerini nasıl oluşturdukları konusu uzun incelemelere konu olmuştur. Yapı-etki ilişkisi bakımından yapısal özellik gösteren ilaçların vücuttaki etkilerini hedef noktalar/yapılar aracılığında oluşturdukları kabul edilir. Genel anlamda reseptör olarak kabul edilen hedef yapılar, hücrenin ve dolayısıyla canlının yaşamını devam ettirebilmesi için hayati önem taşıyabilirler. Böylece, bu faaliyetin değiştirilmesi, saptırılması veya tümüyle engellenmesi, durumun fizyolojik sınırlara kadar iyileştirilmesi veya hücre ya da canlının ölümüne kadar gitmesiyle sonuçlanabilir.

Canlı için önem taşıyan hedef yapılar şunlardır:

• Reseptörler
• Enzim veya enzimin bir parçası
• İyon kanalları
• Taşıma sistemleri

Doz-Yoğunluk ve Doz-Etki İlişkisi

İlaçların etki oluşturabilmeleri etki yerlerinde belli yoğunlukta bulunmalarına bağlıdır. İlaçların kan, serum veya plazmadaki düzeyleri ile diğer vücut kesimlerindeki yoğunlukları arasında genellikle aynı yönde ilişki vardır. Herhangi bir ilacın etki noktasında veya yerinde en küçük etkili yoğunluğuna (EKEY, minimum etkin yoğunluk, MEK) karşılık olan kan EKEY veya plazma EKEY vardır. Etki yerindeki ilaç yoğunluğu belli bir sınır değeri aştığında yol açılan etki doruk değere ulaşır; bundan sonra dozun veya ilaç yoğunluğunun artırılması etki şiddetinde pek fazla artışa sebep olmaz; ama zehirli/zararlı etkilere yol açabilir.

İlaçlar tek veya tekrarlanan dozlarda belli aralıklarla verilirler ve uygulama, kullanılan doz, doz sayısı, doz aralığı (üçü birlikte dozaj diye bilinir) gibi değişkenleri kapsar. Tüm bu uygulamalarda amaç etkili kan yoğunluğunun sağlanması ve bunun belli bir süre devam ettirilmesidir.

Herhangi bir ilacın dozunun artırılması genellikle etki şiddeti veya süresinde de artışa sebep olur. Yalnız, bu artış dozdaki artışla orantılı değildir; yani, dozun 2 katı veya daha fazla artırılmasıyla etki şiddetinde aynı ölçüde artışa yol açılamaz. Doz-etki ilişkisi iki şekilde değerlendirilebilir; doz arttıkça etkinin şiddeti de artar veya doz arttıkça belli nitelikte etkiye yol açılan veya etkilenen hayvanların sayısı ya da oranı da artar.

İlaçlar Arasında Etkileşme

Vücut içinde veya dışında bir ilacın etkisinin diğeri tarafından nicel ve nitel olarak değiştiriliyorsa, bu iki ilaç arasında etkileşme bulunduğundan bahsedilir. İlaçlar arasında oluşan ve/veya oluşturulan etkileşmeler hasta için yararlı veya zararlı olabilir. İlkinde, bir ilacın sağaltıcı veya koruyucu etkisinin diğeri tarafından artırılması veya zararlı etkilerinin azaltılması; ikincisinde, ilaçların bilinçsizce kullanılması ile istenmeyen etkilerin artması söz konusudur.

İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler

İlaçların canlı yapıdaki etkileri çok sayıda ve çeşitteki faktörle değiştirilebilir. Bunların bazıları maruz kalmayla, bazıları ilaçla, bazıları canlıyla, bazıları da çevreyle ilgilidir.

• İlaçla ilgili olarak ; Doz, farmasötik şekil ve taşıt, fiziki durum, izomer şekli, serbest baz, asit veya tuz halinde bulunma, saflık ilaçla ilgili faktörlerdir.
• Canlıyla ilgili olarak ; Tür, ırk (kalıtım), cinsiyet, yaş, ağırlık, gebelik, mizaç, hastalık hali gibi durumlar canlıyla ilgili faktörlerdir.
• Diğer faktörler; Çevre sıcaklığı, ışık, yükseklik, oksijen durumu, fizyolojik durum, psikolojik durum gibi bazı faktörler de ilaçların etkisini değiştirebilir.

İlaca Direnç

Bazı ilaçlar uzun süreyle kullanıldıklarında başlangıçta alınan cevap giderek zayıflar; aynı şiddette cevap alabilmek için ilaç dozunun giderek artırılması gerekir. Olay, vücudun ilaca direnci olarak bilinir.

İlaca Bağımlılık

Başlangıçtaki etkiyi oluşturmak için, ilacın artan miktarlarda verilmesi gerektiği hususu aslında hastanın ilaca bağımlılık göstermesiyle yakından ilgilidir; genellikle Merkezi Sinir Sistemi’ne etkiyen ilaçlar arasında görülen bağımlılık 4 şekilde veya derecede gelişir ve incelenir: Psişik bağımlılık, alışma, fiziki bağımlılık ve iptila olarak sınıflandırılır.

İlaçların İstenmeyen Etkileri

İlaçların, istenen etkileri yanında, istenmeyen etkileri de vardır; bunlar, yan etki, zehirli/zararlı etki diye de bilinir. Hastada oluşturulması istenen etkilerin hepsi de yararlı, istenmeyen etkiler ise zararlı etkiler olarak tanımlanır. Zararlı etkiler, kullanılan doza göre yan etkiler ve zehirli-zararlı etkiler diye genellikle ikiye ayrılır. İlacın normal sağaltım dozunda kullanılması sırasında karşılaşılan etkiler yan etkiler; sağaltım dozu üzerindeki miktarların kullanılması ile oluşan etkiler zehirli etkiler olarak tanımlanır.

İlaç Alerjisi

Alerjik tepkimeler; kimyasal alerji, aşırı duyarlılık tepkimeleri diye de bilinir. Küçük molekül ağırlıklı maddelerin alerjik tepkimelere yol açabilmeleri için kendileri veya metabolitlerinin vücutta önce proteinlerle birleşerek antijenik bir bileşik (işlenmiş antijen) oluşturmaları gerekir. Bu antijene maruz kalınmasını takiben 1-2 hafta içinde antikorlar şekillenir. Söz konusu maddeye belirtilen sürelerden sonra tekrar maruz kalınması halinde, alerjik belirtilerle giden antijen-antikor tepkimeleri (hafif kaşıntıdanölüme kadar gidebilir) görülür.