Ünite 9: Gen Mutasyonları ve Kromozomal Sapmalar

Gen Mutasyonları ve Başlıca Mutasyon Tipleri

Birçok organizma için genetik materyal olan DNA’nın en önemli özellikleri kendini kopyalaması (replikasyon), bilgiyi depolaması (transkripsiyon), ifade edilmesi (translasyon) ve mutasyon nedeniyle varyasyon oluşmasıdır. Mutasyon genetik bilgiyi oluşturan dizilerde meydana gelen değişimlerdir. Burada mutasyon ve polimorfizm kavramlarını birbirinden ayırmak gerekir. Mutasyon, DNA’nın yapısında normalden farklılaşmaya neden olan ve sıklık bakımından polimorfizmden daha nadir görülen genetik değişimleri kapsarken; polimorfizm popülasyon genelinde daha yaygın olarak bulunan (%1 veya daha fazla), bulunduğu bireyi olumlu ya da olumsuz olarak etkileyen genetik değişimleri ifade etmektedir.

Histon ve histon olmayan proteinlerle paketlenmemiş DNA molekülünde meydana gelen ve genellikle tek bir geni etkileyen mutasyonlara gen mutasyonları adı verilmektedir. Daha fazla bölgeyi kapsayan ve DNA molekülünün yoğunlaşmış şekli olan kromozomlarda meydana gelen değişimler ise kromozom mutasyonları adını almaktadır.

Gen mutasyonlarının çeşitli sınıflandırmaları bulunmaktadır. Mutasyonlar 3 farklı gruplandırma içerisinde tanımlanmaktadır.

Nokta Mutasyonları

Nokta mutasyonları iki genel kategoriye ayrılmaktadır. Bunlar, baz çifti yer değişimleri ve çerçeve kayması mutasyonlarıdır.

Yer Değişim Mutasyonları

Baz değişim mutasyonları, bir nükleotidin diğer bir nükleotide değişimi şeklinde görülmektedir. Eğer nükleotid değişimi aynı grup içinde yani pürinler ya da pirimidinler arasında meydana gelmiş ise bu tür mutasyonlara transisyon-değişim mutasyonları adı verilmektedir. Nükleotid değişimi farklı gruplara dönüşüme, diğer bir deyişle, pürinden pirimidine veya piriminden pürine dönüşüme neden olmuş ise böyle mutasyonlara da transversiyon-dönüşüm mutasyonları adı verilmektedir.

Protein kodlayan genlerdeki yer değişim mutasyonları proteini oluşturan amino asit dizilimindeki etkilerine göre de kendi aralarında sınıflandırılabilirler

Sessiz ve nötral mutasyonlar: Eğer mutasyon, genin kodladığı proteinin yapısında veya fonksiyonunda herhangi bir değişiklik oluşturmuyorsa sessiz veya nötral mutasyon olarak isimlendirilir. Sessiz mutasyonlarda, gende oluşan bir bazlık değişim aynı aminoasidi kodlayabileceğinden yine aynı amino asit üretimi ile sonuçlanmaktadır. Özellikle üçlü kodon yapısının son nükleotidinde meydana gelen baz değişimleri sessiz mutasyona neden olmaktadır. Nötral mutasyonlar ise önceki ile aynı kimyasal özelliklere sahip (hidrofobik veya asidik) farklı bir amino asit üretilmesine bağlı olarak yine aynı polipeptit uürünü ile sonuçlanan mutasyonlardır. Böylece oluşan proteinin fonksiyonu değişmemektedir.

Yanlış anlam mutasyonları: Tek baz değişiklikleri farklı amino asitlerin kodlanmasına ve sentezlenmesine yol açıyorsa, söz konusu protein ve fonksiyonunu da değiştireceği için bu tür mutasyonlara yanlış anlam (missense) mutasyonları adı verilmektedir. Mutant karakter resesif özellik gösterdiği için heterozigot diğer allelin fonksiyon göstermesi çoğu zaman yeterli olabilmekle beraber hastalığı homozigot taşıyanlarda ölümle sonuçlanmaktadır.

Anlamsız mutasyonlar: DNA’nın kodlanan bölgelerinde meydana gelen mutasyonlardır. Bu mutasyonlar, normalde bir amino asidi ifade eden kodonun, ökaryotlarda dur (sonlandırma) kodu olarak görev yapan TGA, TAA veya TAG kodonuna dönüşmesi ile sonuçlanmaktadır. Bu kodonlar da mRNA’da UGA, UAA veya UAG dizilerini oluşturarak polipeptidin sonlanmasına ve fonksiyonunu kaybetmiş bir proteine neden olmaktadır.

Çerçeve kayması mutasyonları

DNA’dan RNA’ya aktarılan ve bir amino asidi ifade eden 3’lü okuma çerçevesini değiştiren mutasyonlardır. Baz silinmesi (delesyon) ve baz eklenmesi (insersiyon) durumlarını kapsadığı için indel (insersiyon/delesyon) olarak da tanımlanabilirler. Sıklıkla oluşan proteinin etkinliğini yitirmesi ile sonuçlanmaktadırlar. Çerçeve kayması mutasyonu ile yeni bir dur kodonu oluşarak normalden kısa veya uzun bir polipeptit üretilmektedir. İnsersiyonlar gen yapısına bir ya da iki nükleotid ilavesi şeklinde gerçekleşen mutasyonlardır. Ekzon bölgesinde 1,2 ve 3’den fazla baz ilavesi sonucu meydana gelen insersiyonlar çerçeve kaymasına neden olmaktadırlar. Delesyon bir ya da daha fazla sayıda nükleotidin eksilmesi şeklinde meydana gelen mutasyonlardır. Yine insersiyon mutasyonlarında olduğu gibi okuma çerçevesinin kaymasına neden olabilmektedirler.

Protein Fonksiyonu Üzerine Etkilerine Göre Mutasyonlar

Fonksiyon kaybı mutasyonları: Bu tür mutasyonlar proteinin kısmen (hypomorph) ya da tamamen (amorph) fonksiyon kaybına neden olmaktadır. Böyle mutasyonlarla ilişkili fenotipler sıklıkla çekinik karakter göstermekte ve sağlam allel tarafından tolere edilebilmektedirler.

Fonksiyon artışı mutasyonları: Bu tür mutasyonlar nedeniyle gen ürünü yeni ve normal olmayan (hypermorph) bir fonksiyon kazanmaktadır. Sıklıkla dominant karakter gösteren fenotiplerdir.

Dominant negatif mutasyonlar: Bu mutasyon nedeniyle yabanıl tipin karşıtı etkiye sahip (antimorphic) bir gen ürünü sentezlenmektedir.

Letal (öldürücü) mutasyonlar: Taşıyan bireyin ölümü ile sonuçlanan, diğer bir deyişle hayati öneme sahip genlerde görülen mutasyon tipleridir. Baz› durumlarda şekillenen nokta mutasyonları geriye-tersinir mutasyonla (reverse mutasyon) ilk diziye (yabanıl tipe) dönebilmektedir. Böylece sağlıklı protein üretimi tekrar yapılabilmektedir.

Oluş Nedenine Göre Mutasyonlar

Mutagenezis yani mutasyon oluşumu spontan veya uyarılma sonucu şekillenmektedir.

Spontan mutasyonlar: Bu tür mutasyonlar hücre büyümesi ve bölünmesi boyunca olabileceği gibi DNA replikasyonundaki hatalar nedeniyle de şekillenebilmektedirler. Genellikle organizmadaki sıradan kimyasal işlemlerin azotlu bazlar üzerine etkilerine bağlı olarak, nükleotid dizilerinde rastgele oluşan değişiklikler olarak kabul edilmektedirler. Spontan mutasyonların en önemli sebebi DNA replikasyonundaki hatalardır. DNA’nın enzimatik reaksiyonlarla kendini eşlemesi sırasında bazen yanlış baz eklenirken bazen de ilgili bazın alternatif tautomerleri eklenebilmektedir. Spontan mutasyonlara sebep olan bir diğer etken de çift sarmal DNA molekülündeki azotlu bazlardan birisinin kendiliğinden kaybedilmesiyle oluşan apürinik veya apirimidinik bölgelerdir. İkisi birden abazik bölge olarak da ifade edilebilir.

Uyarılmış mutasyonlar: Mutagenezis, canlıların radyasyon veya çeşitli kimyasallar gibi fiziksel etkenler nedeniyle de olabilmektedir. Kimyasallarla kasten yapılan uyarılmış mutasyonlar özellikle gen fonksiyonuna yönelik çalışmalarda oldukça önemli bir rol oynamaktadırlar. Doğada da birçok kaynaktan maruz kaldığımız radyasyon, üzerinde en çok çalışılmış mutajenlerden birisidir. Doğal radyasyon kaynaklarından başlıcaları; uzaydan gelen kozmik ışınlar, radon gazı, toprak ve kayalarda bulunan doğal radyoaktif maddelerin salınımıdır. İnsan eliyle üretilen radyasyonlardan başlıcaları ise; röntgen çekiminde kullanılan X ışınları, bilgisayar ve televizyon ekranından yayılan ışınlardır. Radyasyonun mutasyonu uyarabilmesi için iyonize edici olması gerekmektedir. İyonize edici gücü ne kadar yüksekse hücreye ve DNA’ya verdiği zarar da o kadar yüksek olmaktadır

Kromozomal Sapmalar

Diploit organizmalarda genellikle iki haploit kromozom takımı bulunmaktadır, ancak bazı durumlarda kromozom sayısında değişiklikler, parça eksilmesi, eklenmesi veya tekrarlanması, kromozomlar arası parça değişimleri gibi nedenlerle değişiklikler olabilmektedir. Bunların gen mutasyonlarından ayrılması için de kromozom mutasyonları veya kromozomal sapmaları terimleri kullanılmaktadır. Sayısal ve yapısal olarak ikiye ayrılan kromozomal sapmalar, hem otozomlarda hem de gonozomlarda görülmektedirler.

Kromozomal sapmalar özellikle genetik biliminin Sitogenetik dalının konusudur. Sitogenetik, hücrenin yapı ve fonksiyonları ile ilgilenen başlıca çalışma alanı kromozomlar olan, genetik alt dalıdır. Çeşitli boyama metotlarını içeren karyotipleme işlemi yapılarak kromozom sayı ve yapıları incelenmektedir. Ancak gelişen teknolojilerle beraber karyotipleme yerini moleküler sitogenetik çalışmalara bırakmıştır.

Sayısal Kromozom Sapmaları

Bir organizma ya da bir hücrede kromozom tak›m›n›n set olarak artması ya da azalması durumu öploidi olarak ifade edilmektedir. Kromozom setinin sayısına göre de tiplere ayrılmaktadır. Diğer bir deyişle, tek bir kromozom seti içeren haploid (n), bir çift set içeren ise diploid (2n) yapıda olarak tanımlanmaktadır. Üç ya da daha fazla kromozom setinin bulunması durumu ise genel olarak poliploidi olarak tanımlanmakta ve tekrar sayısına göre isimlendirilmektedir (triploidi, 3n; tetraploidi, 4n vb. gibi. Poliploidinin sebebi, bir hücrede çekirdek bölünmesi olduğu halde sitoplazmanın bölünmeyişidir. Özellikle kanserli dokularda sıklıkla görülmektedir. Memelilerde, organizmanın tüm hücrelerinde görülüyorsa genellikle ölümle sonuçlanmaktadır.

Anöploidi ise, bir ya da birden fazla kromozomun eksilmesi veya fazlalığı anlamına gelmektedir. Öploididen farklı olarak kromozom seti yerine bireysel kromozom değişimleri söz konusudur. Anöplodi, bölünme sırasında (genellikle mayozda) kromozomların ayrılmaması veya anafazda gecikme nedenleriyle olmaktadır. Memelilerde genellikle letal etkilidir. Diploid organizmalarda başlıcaca 4 tipi vardır:

1. Nullizomi (nullizomik hücre/birey)
2. Monozomi (monozomik hücre/birey)
3. Trizomi (trizomik hücre/birey)
4. Tetrazomi (tetrazomik hücre/birey)

Kromozomlardaki mutasyonlar döllenmeden sonraki mitoz aşamalarında olursa mosaisizm şekillenmektedir. Vücutta birbirinden farklı genetik materyallere sahip hücreler veya dokular şekillenmekte ve bu durum mozaisizm adını almaktadır. Kimerizm ise farklı zigotlardan genetik materyal geçişiyle hücre hatlarında farklılaşma olmasıdır. Bu geçiş ya ikizlerin embriyonel gelişim dönemlerinde, plasenta aracılığıyla madde alışverişi sırasında genotip bulaşmasından kaynaklanmakta ya da aynı anda döllenen zigotların füzyonundan şekillenmektedir

Yapısal Kromozom Sapmaları

1. Delesyon (Silinme): Kromozomun bir parçasının eksilmesi ile sonuçlanmaktadır. Kopan bölgenin büyüklüğü, oluşacak bozukluğun derecesini belirlemektedir. Ancak diploid canlılarda homolog kromozomun diğer çifti sağlamsa ilgili gen ürünü tolere edilebilir.
2. Duplikasyon: Kromozomda bir parçanın tekrarlanarak eklenmesidir. Bu mutasyon çoklu gen ailelerinin oluşumda önemli bir rol oynamaktadır. Duplikasyon olgularının eşit olmayan krossing overdan kaynaklandığı düşünülmektedir.
3. İnversiyon : Herhangi bir kromozom bölgesinde oluşan iki kırık nedeniyle serbest kalan kromozom parçasının ters dönerek yapışmasıdır. Eğer inversiyon olan bölge sentromeri kapsıyorsa perisentrik inversiyon, kapsamıyorsa parasentrik inversiyon adını almaktadır
4. Translokasyon (Yer değiştirme): Bir kromozom içinde ya da homolog olmayan kromozomlar arasında kırılan parçaların karşılıklı olarak değişimini ifade etmektedir. Kromozomlar arasında karşılıksız yada karşılıklı değişim olup olmadığına göre isimlendirilmektedir.
5. Yüzük yapısı oluşumu (ring formasyon): Kromozomun telomer kısımlarında meydana gelen kırılmalar sonucunda yapışkan uçlar oluşması ve kolların birbirine bağlanması sonucu meydana gelmektedir.