Ünite 9: Özel Bağışıklık Olayları

Mukozal Bağışıklık

Doğal koşullarda vücudun mikroorganizmalarla ve diğer antijenlerle ilk ve en çok karşılaştığı yerler mukozal yüzeyler olup patojenlerin mukozal yüzeylere yerleşmesi ve hastalık oluşturması spesifik ve nonspesifik savunma faktörleri tarafından önlenir.

Doğal Savunma Mekanizmaları

Sindirim Kanalı

Epitel bariyeri : Bağırsak lumenindeki patojenler mukozaya ulaşamadan bu serbest enterositlerle karşılaşırlar, bunlara bağlanırlar ve birlikte dışkı ile atılırlar.

Bağırsağın peristaltik hareketi : Bağırsak lumeninde serbest halde bulunan veya enterositlere bağlanmış patojenler vücut dışına doğru itilir.

Mide asitliği : Ağız yoluyla giren mikroorganizmaların bağırsağa ulaşmasını düşük pH’nın mikrobisidal etkisi sayesinde önler.

Safra asitleri : Lipid kapside sahip viruslar ve bazı bağırsak patojenlerini inaktive etme özelliğindedir.

Ayrıca mukus tabakası ve mikroflora da mikroorganizmalara karşı savunma sağlayan diğer sindirim kanalı elemanlarıdır.

Solunum Sistemi

Sindirim sistemindeki epitel bariyeri, mukozal enzimler, mukus ve normal mikroflora üst solunum yollarında da bulunur ve doğal savunmaya katkı sağlarlar.

Ancak, solunum sisteminin havayı filtre eden ek savunma mekanizmaları vardır. Örneğin, üst solunum sisteminin hava yolları, ince rulo tarzındaki turbinatlardan oluşur ve bunlar havanın geçişi sırasında bir turbulans oluşturur.

Ürogenital Sistem

Erkek genital kanalı anatomik yapısı nedeniyle savunma faktörlerine gereksinim duymaz, ancak dişi genital sisteminde lizozim, laktoferrin ve laktoperoksidaz gibi enzimler, mukus ve vajinanın kalıcı mikroflorası önemli savunma faktörlerinden bazılarıdır.

Meme Bezi

Süt vermeyen hayvanlarda meme başı kanalı keratin ile kaplıdır ve normal koşullarda mikroorganizmaların geçişine izin vermez. Süt veren hayvanlarda ise memenin doğal savunmasını sağlayan faktörler arasında; sütün memeden periyodik olarak boşalması sütte bulunan çeşitli antimikrobiyal maddeler yine sütte bulunan komplement, lizozim, laktoferrin ve laktoperoksidaz gibi lakteninler sayılabilir.

Mukozal Yüzeylerdeki Lenfoid Dokular

Mukozal yüzeylerdeki bazı lenfoid dokular, immun yanıtı gerçekleştirmek için gerekli tüm elemanlara sahiptir.

Farinksteki tonsiller, bağırsaktaki Peyer plakları, müstakil lenfoid düğümler, apendiks ve akciğerdeki lenfoid düğümler örnek olabilir. Bağırsaktaki lenfoid foliküller, Peyer plakları ve müstakil lenfositler GALT , akciğerdeki bronşlarla ilişkili lenfoid doku ise BALT ve tüm mukoz membranlarda bulunan lenfoid doku ise MALT olarak adlandırılır.

Uyarıcı Odaklar

Mukozal yüzeylerde uyarılan B lenfositleri, bağırsağın lenfoid dokusu arasında, hatta solunum sistemi, meme ve salgı bezleri arasında dolaştığı için, bunlar mukozal immun sistemin bir parçası olarak da kabul edilirler.

Efektör Odaklar

Peyer plakları çok sayıda lenfosit içermesine karşın, IgA’nın büyük çoğunluğu mukoz membranlara yayılmış lenfoid foliküller ve tek tek bulunan plazma hücreleri tarafından üretilir.

Mukozal Yüzeylerde Humoral Bağışıklık

İmmunglobulin A

IgA tüm mukozal salgılarda en çok bulunan immunglobulindir (ruminant barsağı ve memesi dışında) ve tükürük, bağırsak, burun ve trahea salgıları, gözyaşı, kolostrum ve genital sekresyonlarda oldukça yüksek konsantrasyonda bulunur. Bağırsaktaki bir patojene karşı memede, solunum sisteminde ve ürogenital kanalda da üretilir. En önemli fonksiyonu nötralizasyon yoluyla bakterilerin ve virusların epitel hücrelerine bağlanmasını önlemektir. Epitel hücrelerine bağlanamayan patojenler vücuda zarar vermeden bağırsaktan atılır. Bu mekanizmaya immun dışlama denir.

İmmunglobulin E

IgE üreten hücreler, dalak ve lenf nodüllerinden çok vücut yüzeylerindeki lenfoid dokularda bulunur. Antijen mast hücrelerinin üzerindeki IgE’ye bağlandığında, mast hücre granüllerindeki vazoaktif maddeler (damar çeperinin geçirgenliğini arttıran, damara etkili olan) ortama boşalır. Bu vazoaktif maddeler çok miktarda IgG ve yangı hücresi içeren sıvının geçişine neden olur. Böylece bölgesel bir akut yangı tablosu gelişir. IgE tarafından düzenlenen savunma mekanizmasına immun eliminasyon denir.

İmmunglobulin G

Ruminantlarda, tüm mukozal yüzeylerde yüksek düzeyde, tüm hayvan türlerinin bronş salgılarında orta düzeyde, diğer mukozal yüzeylerinde düşük düzeyde bulunur. IgG fonksiyon gördüğü yüzeyde komplement varsa aktive eder, fagositik hücre varsa opsonizasyon yapar, sitotoksik hücre varsa ADCC mekanizmasını başlatır.

İmmunglobulin M

Erişkinlerde IgM’nin mukozal yüzeylerde önemli bir fonksiyonu yoktur ancak yenidoğanların antijenlerle ilk kez karşılaşmalarında ve primer immun yanıtta rol oynar.

Mukozal Yüzeylerde Hücresel Bağışıklık

Mukozal yüzeylerdeki hücresel bağışıklık mekanizmalarını bağırsak mukozasında görmek mümkündür. Bağırsak mukozasında en yaygın olarak bulunan ve antijenle ilk teması yapanlar, intraepitelyal lenfositlerdir. IEL’ler, M hücreleri veya epitel hücreleri tarafından işlenen antijenleri tanırlar hatta hiç işlenmemiş antijenlere de TCR ile doğrudan bağlanabilirler. IEL’ler bağırsak lumenindeki parazitler ve bakteriler üzerinde direkt sitotoksik etki gösterebilirler. Mukozal dokularda ayrıca sitotoksik T lenfositleri ve NK hücreleri de bulunur. Bu hücreler sitotoksite ve ADCC gibi işlevlerini yürütürler.

Deride Savunma ve Bağışıklık

Derideki savunma ve bağışıklık olayları, derinin sadece kendisini değil, aynı zamanda vücudu savunmak için gereklidir.

Doğal Savunma Mekanizmaları

Deri histolojik yapısı nedeniyle, mikroorganizmalara ve çevresel antijenlere karşı önemli bir fiziksel engeldir.

Derinin en önemli doğal savunma faktörlerinden arasında yağ asitleri, deri salgılarındaki bakterisidal enzimler, derinin kuruluğu ve yerleşik mikroflorası sayılabilir.

Deride Bağışıklık

Derinin, immun yanıtta rol oynayan hücreleri keratinositler, Langerhans hücreleri, intraepidermal lenfositler, makrofajlar ve plazma hücreleridir. Mikroorganizmalar veya diğer ekzojen antijenler, derinin doğal savunma engellerini aşıp epidermise veya dermise girdiklerinde;

• intraepidermal lenfositler tarafından direk sitotoksik etkiye maruz kalırlar,
• Langerhans hücreleri, keratinositler veya makrofajlar tarafından işlenirler.

Keratinositler ve makrofajlar antijenleri derideki T lenfositlerine sunarken, Langerhans hücreleri lenf düğümlerine göçer ve antijenleri buradaki CD4 hücrelerine sunarlar. Böylece, deriden giren antijene karşı hem lokal immun yanıt, hem de sistemik immun yanıt oluşur.

Fötus ve Yenidoğanlarda Bağışıklık

Fötusda İmmun Sistemin Gelişimi

Memeli hayvanların fötusunda immun sistemin gelişimi belirli bir sıra izler. Hayvan fötuslarında immun sistem elemanlarının gelişim sırası aynı olmasına rağmen, gelişim zamanları türün gebelik süresine bağlıdır. Örneğin, sığır fötusunun lenfoid organları, gebelik sürelerine göre nispeten erken dönemde gelişir. Sığırların gebelik süresi 240 gün olmasına rağmen timus 40. günde farkedilebilir. Kemik iliği ve dalak 55. günde görünür. Lenf nodülleri 60. günde bulunmasına karşın, Peyer plakları 175. günde ortaya çıkar. Periferal kan lenfositleri 45., IgM taşıyan B hücreleri 60. ve IgG taşıyan B hücreleri 135. günlerde saptanabilir. Sığır fötusu viruslara karşı en erken 73. günden itibaren immun yanıt oluşturabilir. Çeşitli mitojenlere karşı 75-80. günlerde immun yanıt oluşturulabilir. Sığır fötusunun kan nötrofilleri ve monositleri gebeliğin 130. gününde ortaya çıkar. Sığır fötal serumunda 75. günden itibaren litik aktivite görülür ve 90. günde komplement düzeyi ölçülebilir hale gelir. Diğer hayvan türlerinin fötuslarında da immun sistem organ ve hücrelerinin gelişimi aynı sırayı izler.

Fötal Savunma Mekanizmaları

Genelde, fötal dönemde mikroorganizmalara verilen yanıt, fötusun immünolojik gelişim düzeyi, yani fötusun yaşı ile ilişkilidir. Fötal infeksiyonlar üç temel seyir izleyebilir.

• Eğer fötusun immun sistemi henüz tam fonksiyonel hale gelmeden patojen bir mikroorganizma ile karşılaşırsa, önemli doku tahribi ve ardından ölüm gelir. Bu durum gebeliğin erken dönemlerinde görülür.
• Eğer fötusun immun sistemi tam olarak gelişmeden az virulent bir mikroorganizma ile karşılaşırsa, immünolojik yanıtsızlık veya immunolojik tolerans gelişir. Böyle infeksiyonlar fötal yaşamı boyunca, hatta ömür boyunca kalıcı olur. Fötusta kalıcı bir viral infeksiyon bulunmasına rağmen antikor yanıtı oluşmaz. Bu fötus diğer viruslara karşı ve farklı virusun antijenik tiplerine karşı immun yanıt oluşturabilir.
• Fötusun immun sistemi geliştikten sonra bir mikroorganizmayla karşılaşırsa, buna karşı immun yanıt oluşturur. İnfeksiyonun bundan sonraki seyri ise erişkinlerden farklı değildir. Eğer immun sistem yeterli korumayı sağlarsa infeksiyon yenilir, eğer yeterli korumayı sağlamazsa sonuç ölüme kadar gidebilir. Çoğu bakterilere karşı fötal dönemde immun yanıt oluşmaz, bu özellik genellikle doğumdan sonra kazanılır.

Plasental Bağışıklık Transferi

Anneden fötusa plasenta vasıtasıyla antikor geçişi, bazı türlerde fötusun ve yenidoğanların pasif savunmasına katkıda bulunur. Maternal antikorların fötusa geçişi plasentanın yapısı ile ilişkilidir ve sadece bazı hayvan türleri için geçerli olan bir yol değildir. Plasentanın histolojik katları ne kadar çoksa, antikor geçişi o kadar zordur.

Yenidoğanlarda Bağışıklık

Gebe uterus normal koşullarda steril bir ortamdır. Büyük bir çoğunlukla, fötus doğana kadar herhangi bir patojenle karşı karşıya gelmez. Ancak yavru doğar doğmaz, hatta doğum anında annenin dış genital kanalına geçer geçmez birçok mikroorganizmayla ilk kez karşılaşır.

Yenidoğan hayvanların immun sistemi gebeliğin son dönemindeki fötusun immun sisteminin bir devamıdır; doğumla birlikte yavru tüm immun kapasitesini bir anda kazanmaz. Eğer, fötal yaşam sırasında plasental bağışıklık transferi olmuşsa, bu yavruyu bir çok patojene karşı korur.

Yenidoğanlarda İmmun Sistem

Birçok hayvan türünün yavruları immun sistemleri fiziksel olarak gelişmiş şekilde doğarlar. Ancak maternal antikorlar, maternal anti-idiotipik antikorlar, doğum anında glukokortikoid düzeyinin ve baskılayıcı T hücre aktivitesinin artması ve yavrunun patojenlerle ilk kez karşılaşıyor olması gibi nedenlerle yetersiz olabilir. Primer immun yanıtın koruyucu düzeye çıkabilmesi için de en az 1-2 hafta gereklidir.

Yenidoğanlar tarafından üretilen ilk antikorlar doğumdan birkaç gün sonra kanda görülmeye başlar.

Yenidoğanlara Pasif Bağışıklık Transferi

Yenidoğan hayvanların immun sistemi tam kapasiteyle çalışmadığı ve türlerin çoğunda plasenta yoluyla antikor transferi yapılmadığı için, yenidoğanların immun sistemleri olgunlaşıncaya kadar patojenlerden korunması kolostrum vasıtasıyla anneden yavruya bağışıklık transferi ile gerçekleşir.

Yenidoğanlarda Maternal Bağışıklık

Anneden yavruya transfer edilen antikorlara maternal antikor, bu yolla sağlanan pasif bağışıklığa maternal bağışıklık denir. Maternal immun sistem hücreleri, yavrunun immun sistemi tarafından reddedilene kadar vücutta kalırlar. Dolayısıyla, bu hayvanlar birçok infeksiyona karşı pasif yolla korunmuş olurlar.

Bakterilere Karşı Bağışıklık

Bakteriler yeryüzünde en çok türe sahip canlı grubudur. Hayvanlar bakterilerle dolu bir çevrede yaşamalarına rağmen bu organizmaların çoğu hayvanları infekte etmez.

Bakteriyel hastalıkların gelişmesi, konak direnci, hasarlı dokuların varlığı, bakterinin yerleşimi ve hastalık oluşturma gücü (virulens) gibi birçok faktöre bağlıdır.

Bakteri Antijenleri

Bakteri hücresinde bulunan yapısal moleküllerin ve salgıların tüme yakını antijenik özelliktedir. Bu antijenik moleküller içinde bilinen tüm kimyasal antijen grupları bulunur (protein, polisakkarid, glikoprotein, lipoprotein, glikolipid vb). Ayrıca bakteri hücre duvarı, kapsül, hareket organeli flagella ve ekzotoksin gibi virulens faktörleri antijen özelliğinde yapılar arasındadır.

Doğal Savunma Mekanizmaları

Bakteriler vücut ile temas ettikleri ve mukozal yüzeylere ulaştıkları andan itibaren doğal savunma mekanizmaları ile karşılaşırlar.

Antibakteriyel Direnci Etkileyen Genel Faktörler

• Genetik faktörler,
• Hormonlar ve
• Beslenme’dir.

Nonspesifik Kimyasal Faktörler

• Lizozim,
• Serbest yağ asitleri,
• Antibakteriyel peptidler ve
• Demir bağlayan proteinler’dir.

İmmunolojik Savunma Mekanizmaları

Bakterilere karşı, humoral ve hücresel immun yanıt gelişebilir.

Hücredışı Bakterilere Karşı Bağışıklık

Hücredışı bakterilere karşı en önemli savunma mekanizması humoral immun yanıttır. Bakteriyel hücre duvarı ve kapsülüne ait polisakkaridler T-bağımsız antijenlerdir. Böyle antijenler B hücrelerini direkt olarak uyarabilirler ve sadece IgM sınıfı antikorların üretimine neden olurlar. Bakterilerin hücre duvarındaki antijenlerin çoğu, flagellaları, fimbriaları, toksinleri ve enzimleri T bağımlı antijen özelliğindedir.

Bu antijenler profesyonel antijen sunan hücreler tarafından işlendikten sonra, MHC sınıf II molekülleri ile birlikte yardımcı T lenfositlerine sunulurlar. Bu hücreler de salgıladıkları sitokinlerle spesifik antikor üretimi yapması için B hücrelerini uyarırlar. Bakterilerin T-bağımlı antijenlerine karşı, başta IgG olmak üzere tüm antikor sınıfları üretilebilir. Bu antikorlar komplement aktivasyonu , opsonizasyon , nötralizasyon ve yangı uyarımı mekanizmalarında görev alırlar.

Hücreiçi Bakterilere Karşı Bağışıklık

Hücreiçi bakteriler tarafından oluşturulan infeksiyonlarda gerek patogenezis, gerekse immun yanıt diğer bakterilerden farklıdır.

Hücreiçi bakterilere karşı etkili olan üç temel hücresel bağışıklık mekanizması: makrofaj aktivasyonu , T hücre sitotoksitesi ve NK hücre sitotoksitesi ’dir.

Bakterilerin İmmun Yanıttan Kurtulma Yolları

Patojenik bakterilerin vücut içindeki yaşam stratejilerinin tümü immun sistemden gizlenme ve immun yanıtın efektör mekanizmalarını engelleme üzerine kuruludur.

Bakteriler immun yanıttan fagositoza direnç , komplement etkisine direnç , immunglobulin tahribi ve antijenik varyasyon gibi çeşitli yollarla kurtulabilirler.

Viruslara Karşı Bağışıklık

Viruslar, zorunlu hücreiçi yapılardır. Yapısal proteinlerini sentezleyemezler, hatta bazıları nükleik asit replikasyonunu bile gerçekleştiremez. Nükleik asitlerinin replikasyonu ve yapısal proteinlerinin sentezi için konak hücrelerinin replikasyon ve sentez mekanizmalarını kullanırlar. Bu nedenlerle, zorunlu olarak hücre içinde çoğalırlar. Bu özellikleri nedeniyle viruslar, konaklarıyla ve immun sistemle olan ilişkileri açısından diğer mikroorganizmalardan farklı bir konuma sahiptirler. Bir virusun konak immun sistemine rağmen vücutta uzun süre kalabilmesi, genellikle patojenitesi ile zıt ilişkilidir. Virusun konağa adaptasyonunun zayıf olduğu durumlarda, viral infeksiyonlar şiddetli hastalıklar ile sonuçlanır.

Virus Antijenleri

Viruslar, basit yapıları nedeniyle az sayıda antijene sahiptirler. Virusların kapsid proteinleri, zarfta bulunan lipoprotein ve glikoprotein gibi yapısal moleküller ile nöraminidaz ve hemaglütinin aktivitesi gösteren maddeler ve virion proteinleri antijen özelliğindedir. İmmun sistem virus antijenleri ile serbest virüs partikülü , hücre membranına integre viral antijen ve MHC molekülü ile sunulan viral antijen olmak üzere üç şekilde temas eder.

Doğal Savunma Mekanizmaları

Virusların çoğu, doğal koşullarda mukoz membranlardan vücuda girer veya direkt olarak mukozal hücrelerde yerleşir. Viruslar mukozal yüzeylere ulaştıkları andan itibaren doğal savunma mekanizmaları ile karşılaşırlar.

Antiviral Direnci Etkileyen Genel Faktörler Genetik faktörler ve interferonlardır.

İmmunolojik Savunma Mekanizmaları

Humoral İmmun Yanıt

Viruslara karşı oluşan humoral immun yanıtın gelişimi, diğer antijenlerden farklı değildir. Viral antijenler sitozolik yolla işlenir, MHC sınıf II molekülleri ile birlikte yardımcı T hücrelerine sunulur ve bu hücrelerin uyarımı ile B hücreleri aktive olup antikor sentezlemeye başlar.

Hücresel İmmun Yanıt

Viruslar hücre içine girdikten sonra endozomal yolla işlenirler ve viral antijenler MHC sınıf I molekülleri ile birlikte hücre yüzeyinde sergilenirler. Bu MHC-antijen kompleksi hücresel immun yanıttaki en önemli hücreler olan sitotoksik T lenfositleri tarafından tanınır. Sitotoksik T lenfositi hedef hücreye bağlandıktan sonra sitotoksik maddelerini hücre membranına boşaltırlar. Bu maddeler, infekte hücrenin apoptozis mekanizmasını harekete geçirerek ölümüne neden olur.

NK hücreleri, sitotoksik T lenfositleri yeterli düzeye çıkmadan, viruslara karşı savunmayı sağlayan en önemli hücrelerdir.

Makrofajlar da önemli ölçüde antiviral aktivite gösterirler. Viruslar, makrofajlar tarafından fagosite edilebilir ve öldürülebilirler.

Viruslara karşı oluşan immunolojik belleğin süresi çok değişkendir. Bazı viruslara karşı oluşmuş antikorlar, antijenik uyarım olmasa bile uzun yıllar boyunca bulunabilir.

Virusların İmmun Yanıttan Kurtulma Yolları

Virusların hücre içinde yaşamaları, immun sistemin direkt denetiminden ve etkisinden kurtulmalarını sağlayan en önemli faktördür. Viruslar ayrıca immun sistem denetiminden ve immun yanıt etkisinden kurtulmak için antijenik değişimler ve immun baskılama (immunosupresyon) gibi değişik mekanizmaları da kullanırlar.