Ünite 9: Genetik Hastalıklar ve Anomaliler

Genetik Hastalıklar

Genetik hastalıkların temelini DNA’da meydana gelen hasarlar oluşturur. DNA çeşitli yollar ile hasarlanabilir. Bunlar, bireysel bazlardaki hasarlar, DNA ipliklerinde kırıklar, değişen baz dizileri ve baz dizileri arasındaki anormal çapraz bağlanmalardır. Bu değişikliklerin nedenleri çeşitlidir ve kimyasallar etkiler kadar radyasyon da DNA’ların hasarında önemlidir Hücreler birçok mekanizmayı kullanarak hasarlanmış olan DNA’larını onarabilmektedirler. Bazı durumlarda tek sarmallı kırıklar, sarmalların kırık uçlarını polinükleotid ligaz enzimi ile yeniden birleştirerek onarılabilmektedir. Bir kaç basamaktan oluşan ve birçok enzimin katılması ile oluşan ekzisyonal onarım DNA’ların tamiri için çok daha karmaşık bir onarım mekanizmasıdır. İlk basamakta endonükleazlar hasarlanmış olan DNA bazlarının yanındaki DNA molekülünü parçalarlar. Daha sonra bir ekzonükleaz hasarlı olan segmenti sıyırır ya da keserek alır ve DNA polimerazlar yeniden bazları katalizleyerek yeni bir sarmal meydana getirir. Oluşturulan bu yeni “yama” olarak adlandırılan sarmal, DNA’nın sonuna ligaz yardımı ile eklenir. Bu onarım şekli ultraviole radyasyonu tarafından oluşturulan dimerler gibi bazlardaki arızaları onarmak için uygundur. Postreplikasyon onarım ise hasarlı DNA’larının onarımında ikinci bir metoddur. Bu onarım metodu DNA’nın replikasyonu sırasında oluşur. Bu mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır fakat ekzisyonal onarıma göre daha fazla hatalara yatkın olduğu düşünülmektedir. Ayrıca çift sarmallı DNA’ların kırıklarının tamiri de hatalara karşı daha yatkındır.

DNA hasarlarını tartışmanın önemi, DNA’nın onarımı sırasında oluşan hatalardır ve hatalar meydana geldiğinde mutasyon ile sonuçlanır. Bu mutasyonlar germ hücrelerinde meydana geldiği zaman kalıtımsal mutasyonlara yol açar. Mutasyonlar üçe ayrılır:

• Genom Mutasyonları; tüm kromozomun kaybı veya kazanımını belirtir
• Kromozom Mutasyonları; kromozom yapılarında görülebilir değişikliklere yol açar.
• Gen Mutasyonları; tek nükleotid değişimine (nükleotidin kaybına ya da kazanımına) bağlıdır ve bunlara nokta mutasyonlar da denir.

Kalıtımsal hastalıkların çoğu otozomal resesif, otozomal dominant veya X-bağlantılı olarak görülür. Bunlar genellikle tek bir genin mutasyonu sonucu şekillenir. Kalıtımsal hastalıklar daha çok saf kan ırklarda gözlenir. Aynı ırkın birçok hayvanında belirli karakteristik bir hastalık oluştuğunda, kalıtımsal bir problemden şüphelenilebilir.

Genetik bozukluğa sahip olan hayvanlar, bilim insanları tarafından deneysel çalışmalarda kullanılır. Örneğin, şiddetli birleşik immun yetersizlik sendromu (SCID, severe combined immunodeficiency), immun sisteminin genetik bir yetersizliğidir ve fareler ile Arap atlarında gözlenir. Çıplak fareler yardımcı T-hücre yetersizliğine sahiptirler ve bu yüzden bu hayvanlarda humoral (IgA) aktivite eksikliği gözlenir. fiiddetli birleşik immun yetersizlik sendromlu ve çıplak fareler ksenograftları reddetmezler. Bu yüzden bu hayvanlardan, immun sistemi yeniden oluşturma çalışmalarında, tümör transplantasyonlarında ve enfeksiyon hastalıkları oluşturulmasında deneysel olarak faydalanılır.

Somatik hücreler de yaşamın ileri dönemlerinde gerçekleşen mutasyonlar sonucu ortaya çıkan ve kalıtsal olmayan hastalıklar “edinsel somatik genetik hastalıklar” içerisinde yer alırlar. Bu hastalıkların en yaygın olanı kalıtsal olmayan kanserlerdir. Kanser hastalığı somatik hücrelerdeki genetik bozukluklar sonucu oluşur. Somatik hücrelerdeki DNA bozukluklarının oluşmasının başında UV ışınları gelir ve DNA da pirimidin dimerlerinin oluşmasına neden olan hasara yol açar. Normalde hücreler DNA hasarlarını tamir etmeye çalışır fakat bu mekanizmalarda hata oluşması sonucunda gen dizilimlerinde hatalar meydana gelir. Bu durumda bazen “onarmamak, yanlış onarmaktan daha iyidir” prensibinden dolayı yanlış genetik onarımlar kanser oluşumuna neden olabilir.

Gelişme Anomalileri

Ontogenez sırasında rastlanan gelişim ve büyümede görülen bozukluklara anomali denir. Anomaliler embriyonal gelişimin ne kadar erken devresinde başlarsa normalden ayrılmalarda aynı oranda daha şiddetli olur. Anomaliler embriyonal ve fötal yaşam sırasında meydana gelir. Evcil hayvanlarda anomalilerin sıklığı, yetiştirici kaygılarından (yetiştiricilerin bu tür hayvanları saklaması veya kayıtlara geçirmemesi) dolayı belli değildir. Bununla beraber yapılan çalışmalarda doğumda karşılaşılan anomalilerin %1.2-5.9 arasında değiştiği görülmektedir ve evcil hayvanlardan domuz, sığır, koyun ve keçilerde anomalilere sık rastlamaktadır.

Anomalilerin nedenleri şu şekilde iki gruba ayrılır:

• Çevreye bağlı olarak yavrudaki hasarları içeren ekzojen sebepler: Embriyo üzerine gebeliğin belirli dönemlerinde veya sürekli etkiyen dış faktörlerinetkisi ile oluşan durumlardır. Bu faktörler:
  • Fiziksel faktörler: bu grubu oluşturan etkiler, travmatik etkiler, termik faktörler ve iyonize ışınlardır. Travmatik etkiler; vurma çarpma itme ve tekme atma durumunda özellikle embriyonik dönemde gelişim bozukluklarına neden olabilir. Yavrunun sonraki aşamasında bu türlü travmatik etkiler, göbek kordonu ve plesantanın etkilenmesi sonucunda yavruya giden oksijen ve besin maddelerinin azalması nedeni ile hayvanda bir takım anomaliler oluşturabilir. Termik faktörler; içerisinde özellikle annenin ateşli enfeksiyonlar sırasında yavru hücrelerinde artan hareketlilik ve bunun sonucunda hücrelerin düzenlenmesi ve farklılaşmasında bir takım bozukluklar anomalilere sebep olurlar. İyonize ışınlar; (röntgen, radyum v.b.) ve radyasyon da embriyoların üzerinde mutasyon meydan getirerekdoğrudan zarar verirler.
  • Kimyasal faktörler: Kimyasal maddelerin embriyoların gelişimi sırasında kritik dönemi vardır. Bu kritik dönemde kimyasal madde çok güçlü teratojenik etkiye sahip olabilir. Sitostatikler (kanser ilaçları) baş ve beyin anomalilerine, streptomisin işitme organlarının hatalı gelişmesine, kinin kulak ve göz anomalilerine, nikotin fötüsün zayıf gelişmesi ve iskelet anomalilerine sebep olur.
  • Viral enfeksiyonlar: Viral enfeksiyonlarda da annenin vücudundaki ısı artışına paralel olarak embriyonal hücre hareketliliği ve metabolizma hızı artar. Hücrelerdeki artan hareketlilik normal düzendeki dizilişlerini etkileyerek anomali oluşumuna neden olur.
  • Beslenme: Beslenme ile ilgili eksikliklerden kaynaklanan problemlerdir. Örneğin A vitamini eksikliği anoftalmi (gözlerin şekillenmemesi) ve mikroftalmiye (gözlerin normalden küçük şekillenmesi) neden olur. B vitamini eksikliğinde ise iskelet anomalileri gözlenir. İz elementlerden manganın az olması civcivlerde embriyo ölümlerine yol açar. 2-3 haftalık gebe koyunların Veratrum californicum isimli bitki verildiğinde hayvanlarda siklopi şekillendiği gözlenmiştir.
  • Hormonal faktörler: Yüksek dozda uygulanan glukokortikoidler deney hayvanlarında öldürücü ya da teratojenik etki yapar. Yüksek dozda uygulanan insülin sonrasında iskelet ve beyinde anomaliler gözlenir.
• Genetik (kalıtsal) faktörleri içeren endojen sebepler: Embriyonik gelişim genom ve epigenetik faktörler arasında bir etkileşimdir. Epigenezis hücre ve onu saran moleküllerin etkileşimi ile oluşan embriyonik bir hücredeki bütün değişiklikleri içerir. Endojen gelişim bozuklukları, gonad hücrelerinde (sperm, ovum) oluşan anomali ya da gen mutasyonu sonucu oluşan hastalıkları kapsamaktadır. Mutasyona enerjiden zengin ışınlar (radyasyon ve iyonize ışınlar), kimyasal maddeler ve nedeni bilinmeyen birçok etken neden olur. Radyasyon ve iyonize ışınlar sperma ve ovumda kromozom hasarına neden olabilir.

Gelişim bozukluğuna bağlı anomaliler meydana gelişlerine göre şu şekilde sınıflandırılabilir:

• Çift şekillenme halinde olan anomaliler
• Noksanlık halinde olan anomaliler
• Organlarda yarık şeklinde olan ve diğer organların kaynaşması şeklinde görülen gelişim bozuklukları
• Soya çekme ile ilgili gelişim bozuklukları

Anomali çeşitleri ise aşağıdaki gibidir:

• Tek organizma anomalileri
  • Vücudun tümünü kapsayan anomaliler: Nanozomi (cücelik); evcil hayvanların birçoğunda rastlanır. Bu hayvanlar doğarken çok küçük olabildikleri gibi sonradan gelişimleri de durabilir. Bazı cüce hayvan ırkları yetiştirilerek beslenebilir. Gigantismus (devlik); özellikle hipofiz bezinin aşırı uyarılmasına bağlı olarak gelişir.
  • Baş ve boyunu kapsayan anomaliler: Kafatasını yokluğu anlamına gelir. Hayvan doğduğunda başından kesilmiş gibi doğar. Anensefali; beyinin yokluğu anlamına gelir. Mikroensefali; kafatasının küçük olmasına denir. Hidranensefali; beyin yarımlarının içerisinin sıvı ile dolu olmasına verilen isimdir. Siklopi; tek gözlü olma durumudur. Anoftalmi; gözlerin şekillenmemesidir. Gnatoflizis; çenenin yarık olmasıdır. Palatoflizis; damağın yarık olmasına verilen isimdir. Agnati; alt çenenin yokluğu anlamına gelir. Mikrognati süperior; üst çenenin kısalığıdır. Mikrognati inferior; alt çenenin kısalığı anlamına gelir. Mikroglossi; dilin küçük, Makroglossi; dilin büyük şekillenmesine verilen isimdir.
  • Gövde anomalileri: Fissura abdominalis; karın duvarının yarık olmasıdır. Fiistozoma refleksum; göğüs ve karın boşluğundaki organların karın boşluğu dışına çıkmasına verilen isimdir. Median torakoflizis; göğüs bölgesinin yarık olmasıdır. Bu durumda kalp göğüs boşluğundan dışarı çıkar. Spina bifida; vertebraların dorsal arkuslarının yokluğu sonucu omurganın yarık olmasıdır. Bu anomali buzağılarda fazla gözlenir. Sakrokoksigeal agenezis; kuyruğun olmamasıdır.
  • Ekstremite anomalileri: Ekstremite anomalileri hemen bütün türlerde gözlenebilir. Ameli; bacakların hiç oluşmamasına denir. Ameli anterior ön bacakların, ameli posterior arka bacakların yokluğu anlamında kullanılır. Polidaktili; parmakların normalden fazla sayıda olmasına verilen isimdir. Polimeli ise fazladan bacak bulunması durumudur ve hayvanın sırt veya başının üzerinde yer alır.
  • Büyük parankim organ anomalileri: Hemen bütün tür hayvanların bütün organlarında rastlanan gelişim bozukluklarına rastlamak mümkündür. Böbrek kistleri, böbreğin sünger kıvamında ve tamamının küçük kistler ile dolu (içi sıvı dolu keseler) olduğu durumlardır. Kalp kapak kistlerinde ise kulakçıklardaki kapakların içlerinde kan dolu keseler rastlanabilir.
  • Doku anomalileri: Teratom; embriyonik dönemde her üç embriyonal yaprağı da içeren anormal üremiş doku parçasına verilen isimdir ve en çok erkek hayvanların testis bölgelerinde gözlenir.
• İkizlik anomalileri: İkizlik anomalileri serbest veya bitişik ikiz anomalileri olarak ikiye ayrılır. Bitişik ikizlerde genellikle doğum güçlüğünü beraberinde getirdiğinden anneyi de etkilemektedir. Serbest ikizlik anomalilerinde amorfus globozus özellikle sığırlarda gözlenir. Bu anomalide, normal bir yavru yanında bir adet şekilsiz, yuvarlak, üzeri deri kaplı bir kitleye rastlanır. Simetrik ikizlerde ise hayvanlar baş bölgesinden torakal gövdeden, göbek bölgesinden, pelvis bölgesinden birleşik doğarlar. Asimetrik ikizlerde ise ikizlerden birisi yeteri kadar gelişirken diğerinde gelişme geriliği gözlenir ve büyük olan yavruya yapışık haldedir.
• Üçüzlük anomalileri: Oldukça nadir gözlenen bozukluklardır. Kuzu, domuz, köpek, buzağılarda rastlanmıştır. Bu birleşimler hayvanların göğüs ve sırt bölgesinden olur.