Osmanlılar Akdeniz’de ticarî etkinliklerini artırırken, Vasco da Gama Ümit Burnu’nu geçerek Hindistan’a ulaştı. Baharat yüklü ilk Portekiz gemisi 1501 yılında Lizbon limanına yanaştı. 1503’de Portekiz donanması Kızıldeniz’de idi. Tehlikenin
farkında olan Osmanlılar, ilk önce Memlüklere yardım ederek, daha sonra işi bizzat kendileri üstlenerek Portekizlilere karşı Kızıldeniz’de ve Hint Okyanusu’nda mücadele ettiler.