Araştırma tasarımları içinde iyi yapıldığı taktirde en iyi araştırma tasarımı olmasına rağmen, randomize kontrollü deneylerin birçok dezavantajı vardır. Önemli dezavantajları şunlardır:
• Etik sorunlardan dolayı bazı durumlarda yapılması mümkün olmayabilir. Örneğin, aspeste maruz kalma ile kanser arasında bir ilişki olup olmadığı incelenmek istenildiğinde, deney grubundaki kişileri aspeste maruz bırakmak gerekir. Bu etik olmayacağından bu tür durumlarda, daha önce de bahsedildiği gibi, örneğin kohort araştırması yapılarak hali hazırda aspeste maruz kalanlar zaman içinde kanser görülmesi açısından izlenir.
• Araştırmada bulunan fark, “Hawthorne etkisi” sebebiyle gerçek fark olmayabilir.
• Nadir görülen veya sonuçlar açısından etkisi uzun sürede ölçülebilecek hastalıklar için maliyetlidir.
• Tedaviye katılan gönüllüler hedef popülasyonu temsil etmeyebilir, dolayısıyla bulgular genellenemeyebilir.