Doğal direnç vücudun bakteriye karşı gösterdiği ilk savunma mekanizmasıdır. Doğal direncin etkisi hızlı (birkaç saat) bir şekilde gelişir ve nonspesifiktir. Vücut aynı bakteriye tekrar maruz kaldığında doğal direncin etkisi aynıdır, artmaz. Doğal direnci, vücut ısısı, hormonlar vb. gibi fizyolojik özellikler de etkilemektedir.