İpek Yolu’nun kuzey güzergâhı, bozkır kavimlerinin davranışları nedeniyle yeterince güvenli değildi. Deniz yoluyla Basra Körfezi’ne veya Süveyş’e ulaşmak ise ticari denizcilik alanında uzmanlık gerektiriyordu. İran’a hakim olan Sasaniler de ülkelerinden transit geçen mallardan yüksek gümrük vergisi talep ediyor veya savaş dönemlerinde mal geçişini kesintiye uğratıyorlardı. Bizanslılar, 5. ve 6. yüzyıllarda, gerek deniz gerekse kara ticaret yollarının güvenliğini sağlamak için gayret sarf ettiler. Bozkır yolunun güvenliği için Göktürklerle, deniz yolunun güvenliği için de Habeş Krallığı ile temaslarda bulundular. Bizans İmparatorluğu’nun yükselme devri olan 6. yüzyılda İstanbul, doğu ile batı arasındaki transit ticarette önemli bir merkez hâline geldi. İskenderiye limanı aracılığı ile Mısır ve Kuzey Afrika ile ilişkiler gelişmiş, Suriye ve Irak’tan İstanbul’a ulaşan çapraz tali yollar oluşmuştu. Suriye limanlarına ve Basra körfezine gelen mallar, bu yollardan İstanbul’a ulaştırılıyordu. 6. yüzyılda ipek ticareti, İran üzerinden yapılmaktaydı. Nusaybin ve Dara’daki Bizans gümrük merkezlerine gelen ipek, işlenmek üzere Suriye sahillerinde Sur ve Beyrut kentlerine veya İstanbul’daki fabrikalara gönderiliyordu. İpeğin bir kısmı da Hindistan’dan ithal edilen baharat ve tıbbi bitkilerle birlikte deniz yoluyla gelmekteydi.